[发明专利]高纯度和/或高含量青霉素钠盐固体粉末及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及高纯度和/或高含量的青霉素钠盐固体粉末，含它们的药物组合物及其制备方法。其中所述青霉素钠盐举例讲有：替卡西林和羧苄青霉素的钠盐。

背景技术

替卡西林和羧苄青霉素为广谱半合成青霉素类抗生素，属羧基青霉素，如式I所示，其中Ar为噻吩-3-基(替卡西林)或苯基(羧苄青霉素)。在临床上主要将其二钠盐(式II，Ar为噻吩-3-基或苯基)与β-内酰胺酶抑制剂，如：克拉维酸钾，制成复方制剂，用于多种细菌感染的治疗。

式II               式I

目前式II化合物的固体粉末的制备是将式I化合物在水溶液中转化成式II化合物后再采用冻干的方法制得(US Patent 4,066,664)，主要因为式II化合物水溶性很大，对热比较敏感，容易分解，难以用常规的制备β-内酰胺类抗生素钠盐固体的溶剂法制备。采用冻干方法通常会因为在转化时水溶液中杂质难以被除去，冷冻干燥后所有的杂质连同产品一起被析出，造成了冻干粉中杂质多、纯度比较低，影响产品的质量。目前市场上采用冻干法生产的替卡西林二钠盐冻干粉的含量一般在90％，纯度93％左右。

发明内容

本发明的目的获得高纯度和/或高含量的式II化合物固体(粉末)，从而为药品的安全使用提供更好的保证。本发明人经努力现已完成本发明。

本发明第一方面涉及含量至少97％的式II化合物固体粉末，

式II

其中Ar为噻吩-3-基或苯基。

本发明再一方面涉及纯度至少98％的式II化合物固体粉末，

式II

其中Ar为噻吩-3-基或苯基。

本发明还涉及一种药物组合物，其包括含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体粉末，及药用载体或赋形剂。

本发明进一步涉及含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体粉末的制备方法，其包括：a)将式II化合物的水溶液滴加到如醇类有机溶剂或酮类有机溶剂中，使析出固体，过滤并真空干燥即得到式II化合物的固体；或b)在式I化合物的脂溶性有机溶剂如酯或醚的溶液中，加入少量的水、醇或酮类有机溶剂和含钠的盐或氢氧化物，使式I化合物转化成式II化合物钠盐并析出，通过过滤和真空干燥得到式II化合物固体。该方法的优点是溶剂用量少，工艺操作比较简便。

本发明还涉及含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体单独或与β-内酰胺酶抑制剂一起在制备抗生素药物中用途。

根据本发明，本发明制备方法a)中所用的有机溶剂为可与水混溶的醇类溶剂和酮类溶剂，例如：乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等，优选异丙醇和丙酮，更优选异丙醇；b)中所用醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇，酮类溶剂包括丙酮、丁酮与酯类溶剂或醚类溶剂的混合，脂溶性有机溶剂举例讲如：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯，乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。b)溶剂中的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇；酯类优选乙酸乙酯；醚类优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。

根据本发明，本发明制备方法中所用的含钠的盐包括含钠的无机盐或有机盐，举例讲如，碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠等；所用的含钠的氢氧化物举例讲，如氢氧化钠。优选碳酸氢钠和碳酸钠。

根据本发明，本发明式II化合物在式II化合物固体粉末中含量至少为97％(重量％)，例如：97.1％，97.5％，97.2％，98.1％，98.2％，98.5％，98.8％，99.0％。

根据本发明，本发明式II化合物在式II化合物固体粉末中纯度至少为98％(重量％)，例如：98.03％，98.80％，98.96％，99.21％，99.25％，99.57％，99.68％，99.82％。

本发明中所用式I化合物可用本领域已知方法制备，如US4,066,664中的。

根据本发明，本发明药物组合物中还可含有β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸钾，以用于治疗各种感染疾病的治疗。或者将本发明高含量和/或高纯度式II化合物固体粉末与β-内酰胺抑制剂联用。

具体实施方案

下面的实施例仅用于进一步说明本发明，但不意味对本发明的任何限制。

实施例1  含量98.7％且纯度99.68％的替卡西林二钠固体粉末的制备