[发明专利]一种双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

氨基酸和糖是产生自然界物质多样性的两种主要合成砌块。蛋白质和多肽中的氨基酸(α，β，γ，...)能够产生二级结构，这是形成分子三维空间结构的基础。糖广泛存在于核苷、糖蛋白和糖类脂中，细胞借助这些分子的相互作用完成胞内和胞外的信息传递。转移、感染和炎症等许多重要的病理过程均与这些分子的相互识别有关，对它们相互识别作用的研究，已成为生物学、医学等研究领域的前沿课题。

集氨基酸和糖的结构特征于一体，即既有氨基酸的氨基和羧基，又有糖的环状多羟基结构(糖环上还可以有乙酰氨基和氨基)的一类化合物被称之为糖氨基酸(J.P.McDevitt，Jr.，P.T.Lansbury，J.Am.Chem.Soc.1996，118，3818.)。由于糖氨基酸是一类高度取代的多官能团合成砌块，因此可以通过组合化学的手段用于合成化合物库。

与普通氨基酸相比，糖氨基酸含有的多羟基结构可以进一步衍生化，从而增加化合物的结构多样性。以糖氨基酸为合成砌块合成多酰胺类化合物和小分子化合物库的工作已经取得了长足进展(L.A.Thompson，J.Ellman，Chem.Rev.1996，96，555)。首先，就合成技术而言，目前的寡糖合成远未达到多肽合成的自动化水平，因此，通过已经成熟的多肽合成技术，以衍生化的糖氨基酸为原料合成寡糖类似物库——糖氨基酸寡聚物库，不失为一个有吸引力的选择。其次，将糖氨基酸通过肽键嵌入多肽片段，开辟了合成具有新颖结构的肽类似物的新途径。通过对糖环上的多羟基进行衍生化可以增强其亲脂性，使其更容易穿过细胞膜。第三，糖环上具有的丰富的立体化学中心和多官能团结构，可以作为导入多个药效团的结构骨架(平台)，这在药物发现中具有重要价值。

迄今为止，化学家们合成的糖氨基酸已经超过280种，按照氨基和羧基在糖环上的位置，糖氨基酸可以分为以下几类(F.Schweizer(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，230)：

1)氨基和羧基分别与糖环相连，如式I/A的糖氨基酸(sugar amino acid(SAA))；

(式I/A)

2)氨基和羧基均位于糖环上杂原子邻位的侧链或与直接与糖环相连，如式I/B的糖基氨基酸(glycosyl amino acid)，式I/C的双取代糖基氨基酸(double substituted glycosylamino acid)；

(式I/B) (式I/C)

3)氨基和羧基均位于不与糖环上杂原子相邻的侧链，如式I/D和式I/E的基于亚氨糖的糖基氨基酸；式I/F的亚氨糖氨基酸(azasugar acid(ASA))

(式I/D)                (式I/E)                   (式I/F)

其中，X＝S，P...；n＝0，1，2...；Y＝CH，CH2，S，O，NHCO，CONH，NR；U＝0，1，2...；v＝0，1，2...；w＝0，1，2...，Z＝NHAc，OH，H.

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的双羟基高脯氨酸衍生物及其制备方法。

本发明所提供的双羟基高脯氨酸衍生物，结构如式II，

(式II)

其中，R₁为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈取代环烷基，氨基，取代氨基；

R₂为氢，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈取代环烷基；

R₃和R₄为氢，异丙叉，苄叉，环己叉，环丙基亚甲基，C₁-C₂₀-烷基，C₃-C₈-环烷基，C₆-C₁₀-芳基，苄基，取代的苄基，甲氧甲基，乙氧甲基，三甲硅基，叔丁基二甲基硅基；

R₅为叠氮基，氨基，叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，C₃-C₈-环烷基酰氨基；