[发明专利]新的酞嗪类衍生物及其制法和药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的一系列新的1-酰胺基-4-(吡啶-4-亚甲基)酞嗪类衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这类化合物的组合物，和该类化合物的药物用途，尤其用于增殖性疾病，如肿瘤疾病的治疗，炎性风湿性及类风湿疾病及疼痛，新血管形成导致的疾病如眼部黄斑病变和视网膜病等。

背景技术

目前癌症仍是最致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散，使肿瘤消退的重要手段。传统的化疗药物多数为直接攻击DNA或抑制其合成及功能的细胞毒类药物，杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，并只对增殖快的肿瘤有效，副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究不通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一途径。

近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点(Science，260(5110)：918-919(1993).Science，267(5205)：1782-1787(1995)。研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，59(4)：753(2000).)。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。

血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种特异性作用于血管内皮细胞的生长因子(Biochem BiophysRes Commun，1989；161(2)：851)，具有增加血管的通透性，刺激内皮细胞的增殖、迁移、和血管的形成。它的生物学效应是通过特异的膜受体介导实现的。迄今已发现VEGF的3种受体，分别是Flt1、KDR、Flt4，它们本质上都是酪氨酸蛋白激酶受体，属于第三亚型。受体的胞外区含有7个免疫球蛋白样结构区域，胞内区含有酪氨酸蛋白激酶结构区域，两者之间被一段插入序列所间隔。VEGF受体介导的信号转导与其他酪氨酸激酶受体相似，而VEGF与其它生长因子不同，它的高亲合力受体主要局限于内皮细胞，这决定它与肿瘤血管生成密切相关。

肿瘤生长依赖于新生血管的形成。肿瘤生长存在两个阶段，血管前期和血管期。肿瘤聚集体生成后首先进入无血管生长期，此期肿瘤通过弥散作用获得足够的营养和氧并运走代谢产物。当肿瘤体积增至1-2mm³以上时，如果没有新生血管长入，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。一旦血管长入肿瘤，新生血管不仅为肿瘤提供必需的氧和营养物质，还提供大量的促生长因子，肿瘤将快速生长并达到难以控制的体积。因此，新血管生成被誉为肿瘤生长的“开关”。

新血管生成还是肿瘤转移的关键步骤。肿瘤内微血管密度与肿瘤的恶性表型密切相关，新生血管为肿瘤细胞提供了转移通道。肿瘤新生血管不成熟，结构缺乏完整性，缺乏细胞间连接，管壁薄弱，仅排列一层内皮细胞，缺乏平滑肌细胞，基底膜不完整，因此穿透性较高。此外，肿瘤血管化使间质内压力增高，加快了淋巴回流。血管丰富的肿瘤有更高的转移率，肿瘤内微血管密度(MVD)已成为预测肿瘤转移，复发和判断预后的重要指标。胰腺癌MVD与肿瘤恶性程度直接相关，MVD高者预后差。目前已在卵巢癌、结肠癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌等癌组织中发现VEGF及其受体的mRNA的过度表达，并证实在淋巴瘤、恶性胶质瘤等瘤体及肿瘤周围血管上有VEGF蛋白的存在。因此，通过调控VEGF，抑制肿瘤新生血管形成和控制肿瘤细胞的生长及转移成为治疗肿瘤的有效途经。

另外，VEGF广泛的分布于人和动物体内的脑、肾、肝、脾、肺及骨骼等组织内，参与正常胚胎发育，卵泡成熟及肾脏等生理性调节，并在炎症、创伤愈合、心脏缺血、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变等与血管生成和病变相关的诸多病理过程中起重要作用。