[发明专利]一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及具有防治老年性痴呆与器质性痴呆作用的6-芳基3-环氨基甲基吡喃酮衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有强效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，且对于酰胆碱脂酶抑制作用极弱，体内试验该类化合物对ICR小鼠灌胃给药2.0g/kg及腹腔注射给药0.5g/kg均未见毒性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。

背景技术

随着世界进入老龄化社会，老年痴呆症发病率逐年上升。目前在老年人群中早老性痴呆已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因。目前我国60岁以上的老人已达12亿，大约有500万老年性痴呆患者。国内外研究提示，随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率将逐步增高，80岁以上老年人痴呆的发病率可达80％。因此，研究防治老年痴呆药物乃是当前医药界的紧迫课题。由于医生AloisAlzheimer首次发现了早老性痴呆患者脑部组织的异常，人们将该疾病的命名为Alzheimer′s disease，简称AD，中文称为阿尔采末症。老年性痴呆的病因与遗传、增龄、免疫功能异常、感染、中毒、环境等因素有关。其发病机制目前还不十分清楚，大量研究表明AD的发生是各种病因相互作用的结果，存在各种致病假说，近期占主导地位的主要有淀粉样肽假说与胆碱能假说。

早在二十世纪六十年代，人们已经发现胆碱能在记忆的形成和维护中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney报道AD患者的胆碱能神经元选择性损失，成为最先发现特异性神经化学变化的AD研究者。80年代胆碱能缺损的研究集中于皮层神经分布中心基底前脑迈内特(Meynert)核，并发现其邻近区的结构如苍蛋白没有受到渐进退化的影响。另外，移植入合成乙酰胆碱(ACh)的修饰细胞可以逆转上颚基片核损伤引起的记忆和认知功能障碍，表明胆碱能系统与AD临床症状存在密切关系。在1982年Bartus及其合作者提出记忆功能紊乱的胆碱能假说。在胆碱能突触中，乙酰胆碱转移酶胆碱和乙酰辅酶A反应生成乙酰胆碱，储存于神经末端的囊体中；当神经去极化，ACh从囊体中释放到突触的间隙中；通过主动扩散到达间隙的另一侧，键合烟碱蕈毒碱的受体，活化受体而产生信号传导；键合在神经元表面的乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，再生成胆碱。在AD的胆碱能模型中，主要的缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱，加之乙酰胆碱分解神经递质的分解代谢没受影响，导致胆碱能突触间隙乙酰胆碱浓度的大大降低，向大脑皮质区传导的信号随之减弱。这个假说得到大量临床和数据的证实。

基于AD发病机制的“胆碱能假说”，目前临床应用及处于临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的ACh水平，恢复ACh神经传导，改善病人的记忆、认知和行为能力，延缓病情的发展。其中一类药物是拟胆碱药物，主要有AChE抑制剂和M1受体激动剂。另一类药物是促进脑神经中ACh释放的药物，主要包括M2受体拮抗剂、N受体激动剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)似物、腺苷(A1)受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和钾、钙离子通道调节剂等。

乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。ACh在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的常用并最成功的方法之一。

虽然目前处于研究临床评价的各类药物较多，老年性痴呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的药物仍是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如美国FDA先后通过的治疗AD的四个药物均为AChE抑制剂。他克林(Tacrine)，化学名9-氨基1，2，3，4-四氢-丫啶，是1993年由FDA专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第一个药物。多奈哌齐(donepezil)，商品名Acriept，化学名2，3-二氢-5，6二甲氧基-2-(1-苯基亚甲基哌啶-4-基)亚甲-基1H-1-酮)是美国食品与药物管理局(FDA)于1996年11月批准的用于治疗AD的第二个药物。1997年1月在美国上市，1999年10月在中国上市，目前已经在50多个国家使用。多奈哌齐是一种高效，高选择性，长效的AChE抑制剂。多奈哌齐临床疗效与他克林相似，但它具有剂量小、毒性低、服用方便、价格低廉等优点。