[发明专利]普卢利沙星活性体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗菌药普卢利沙星活性体尤利沙星(Ulifloxacin)的注射剂及其制备方法，特别是它的静脉注射剂及其制备方法。

背景技术

尤利沙星化学名为(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸，结构式如下：

JP63107990于1988年5月12日公开了该类喹诺酮化合物，JP3218383于1991年9月25日公开了尤利沙星的光学纯化合物的制备。但在文献中未见尤利沙星注射剂的相关报道。

尤利沙星体外对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有很强的抗菌活性，特别是对绿脓杆菌的活性显著高于已上市的同类产品，是一种新的高效、广谱的氟喹诺酮类抗菌药。但其被认为体内抗菌活性不够理想，并因此开发了它的前体药物普卢利沙星(Prulifloxacin)(Masakuni Ozakia等Chemotherapy 1998，44(1)：21-30)。普卢利沙星具有如下所示结构，2002年10月8日在日本最先获得批准，同年12月6日上市，剂型为片剂。

尤利沙星与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Br)缩合后形成普卢利沙星，脂溶性增加，提高了口服吸收的生物利用度。普卢利沙星口服经肠道吸收后，通过双氧化酶作用，迅速且大量转化为具有活性的代谢产物尤利沙星，从而发挥其抗菌作用。

与尤利沙星相比普卢利沙星存在稳定性差、成本高等缺陷，而本发明的尤利沙星注射剂在克服了普卢利沙星存在的缺陷的同时更具有优于普卢利沙星的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供尤利沙星的注射剂。

本发明的另一个目的在于提供尤利沙星注射剂的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供尤利沙星注射剂在临床上治疗各种细菌性感染，如感染性肠炎、化脓性感染、胆道感染以及各种妇科感染等的用途。

本发明所述的尤利沙星注射剂，其中含有0.1％～3％克/毫升的尤利沙星，优选含有0.5％～2％克/毫升的尤利沙星。尤利沙星注射剂的pH调节范围为4.5～6.5，优选5～6。

本发明用于调节pH值的酸可以是无机酸或有机酸或其混合酸，其中无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸等，优选盐酸；有机酸包括多羟基羧酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸以及各种酸性氨基酸等，优选乳酸、马来酸和甲磺酸；其中，多羟基羧酸可为葡糖酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸和乳糖酸；酸性氨基酸可以是天冬氨酸和谷氨酸。

本发明所述的尤利沙星注射剂还可含有一种或多种渗透压调节剂，所述的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖和甘露醇，其中葡萄糖和甘露醇浓度为5％～10％克/毫升；氯化钠浓度为0.85％～0.9％克/毫升。渗透压调节剂优选氯化钠和葡萄糖。

本发明尤利沙星注射剂的制备方法如下：

取1～30g尤利沙星，加入700～900ml注射用水中，在搅拌状态下，逐渐加入酸调节pH值，至尤利沙星完全溶解，如需要可加入渗透压调节剂，加入注射用水至1000ml，加热升温，保温搅拌，过滤脱炭，精滤、灌装、灭菌。

其中，尤利沙星的量优选5～20g；pH调节范围为4.5～6.5，优选5～6；渗透压调节剂为50～100g的葡萄糖或甘露醇或8.5～9克的氯化钠，优选8.5～9克的氯化钠或50～100g葡萄糖；加热温度为70～90℃，保温时间为10～50分钟。

尤利沙星在水中的溶解度极差，在本发明中在尤利沙星水溶液中加入适当的酸，实验表明当pH调节到4.5～6.5，优选5～6时，尤利沙星的溶解度极大地增加。稳定性的实验结果表明采用该方法配制成的尤利沙星注射液完全能达到药用的标准。

由于普卢利沙星在体内实际发挥药效的成分为尤利沙星，而通过注射给药增加了尤利沙星的生物利用度。与已有的普卢利沙星的口服剂型相比尤利沙星注射剂的生物利用度更高，它的有效剂量为每次50～150mg的尤利沙星，每日两次，优选每次75～90mg，每日两次。

与目前已知的普卢利沙星的口服制剂相比，本发明的注射剂有以下优点：

(1)与尤利沙星相比，普卢利沙星的稳定性差，在酸、碱条件下很容易被破坏，遇水出现明显降解，必須密封保存，贮藏条件苛刻。而尤利沙星在酸、碱以及高温、高湿条件都保持良好的稳定性。