[发明专利]一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗肝炎以及肝损害的药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺、其制备方法及其在制备治疗急性肝炎、慢性肝炎的急性发作期以及中毒性肝损害的药物中的应用。

背景技术：

上世纪60年代，以H·Wagner为代表的西德药学家们发现菊科植物水飞蓟[Silybum marianum]种子中含有新型黄酮类成分，包括有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭和水飞蓟醇，总称水飞蓟素。其中主要成分为水飞蓟宾，并经药理实验证明，具有保护肝细胞膜，改善肝功能作用，能对抗多种肝脏毒物所致的肝损伤，而且毒性极低，从而引起许多国家的注意，导致水飞蓟的研究工作遍及五大洲。到1978年，仅有十年时间，西德等二十多个国家先后发表水飞蓟研究论文达一百五、六十篇，其中药理与临床占一半以上，使水飞蓟成为世界性保肝药用植物。在国外，以利肝隆为代表的水飞蓟素多种制剂已广泛用于治疗急、慢性肝炎、肝硬变等疾病。

我国于1972年，由西德引进水飞蓟，在各地推广种植取得成功，并将我国引种的水飞蓟种子有效组分-总黄酮制成益肝灵片，提供临床应用。1980年江苏省成立了水飞蓟宾科研协作组对水飞蓟宾的提取分离，水溶性水飞蓟宾及制剂的制备、含量测定方法、百分吸收系数和质量标准等进行了系统的研究，所研制的水溶性水飞蓟宾葡甲胺经11个临床单位试用，证明疗效显著，治疗慢性迁延性肝炎256例，总有效率74.6％，其中显效率为52.0％。

据卫生部发布的统计资料，在法定报告的传染病中病毒性肝炎的发病率和死亡率占首位。我国肝炎平均发病率约为100/10万，即每年新发肝炎约120万例。另据92～95年全国病毒性肝炎的血清流行病学调查，我国一般人群的乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HbsAg)携带率为9.7％，估计约1.2亿人携带乙肝病毒(HBV)。慢性肝病的患病率和死亡率分别为16‰和24.9/10万，据此推算全国约有2000万例慢性肝病患者，每年约30万人死于慢性肝病。肝癌的死亡率为14.8/10万，每年因肝癌死亡约18万例。

现在用于临床的水飞蓟宾葡甲胺【国家药品标准WS-10001-(HD-0925)-2002】含水飞蓟素葡甲胺不得少于96.0％，含水飞蓟宾葡甲胺不得少于75.0％，纯度不高，只能用于口服制剂。而水飞蓟宾葡甲胺是一个弱酸弱碱盐，稳定性差，口服后在胃酸环境下，容易析出难溶性的水飞蓟宾，影响人体吸收，导致人体生物利用度低。

中国专利(申请号：200410023872、200510080657)公开了用水飞蓟宾葡甲胺制成注射用制剂的技术；中国专利(专利号：200410041363)公开了“一种水飞蓟提取物葡甲胺盐的新制备方法”；但是上述文献提到的水飞蓟宾葡甲胺的含量都没有用HPLC方法测定并且测得含量在98.0％以上。

药品的评价原则为“安全、有效、可控”。现在用临床上使用的水飞蓟宾葡甲胺以及有报道的相关水飞蓟宾葡甲胺研究文献或专利文献中，均未见有用HPLC方法测定飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0％以上的，这就给水飞蓟宾葡甲胺的临床用药带来不可控的因素，留下不安全的隐患，使水飞蓟宾葡甲胺的临床应用受到限制。

针对以上问题，本发明提供了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用高效液相色谱法测定，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0％以上。

发明内容：

为了解决以上现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用HPLC方法测定，以水飞蓟宾为对照品，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0％以上。本发明还提供了一种制备高纯度水飞蓟宾葡甲胺的方法以及公开了一种含有治疗有效量的高纯度水飞蓟宾葡甲胺和药学上可接受的载体的药物组合物。

与现有技术相比，本发明提供的高纯度的水飞蓟宾葡甲胺用HPLC测定，含量在98％以上，克服了以前水飞蓟宾葡甲胺纯度低、含量在75％以上的不足，消除了因为水飞蓟宾葡甲胺纯度低而带来的临床应用安全隐患以及质量可控性差的现象。由于纯度高，稳定性好，安全性好，水飞蓟宾葡甲胺可以制成注射用制剂，比以往的口服制剂提高了人体生物利用度，充分发挥了水飞蓟宾葡甲胺的治疗疾病作用。

本专利公开的高纯度水飞蓟宾葡甲胺与市售的水飞蓟宾葡甲胺原料的溶血性试验证明，高纯度的水飞蓟宾葡甲胺没有溶血作用，比市售的水飞蓟宾葡甲胺安全性高，毒性减小。

具体方案如下：

本发明公开了一种高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，用高效液相色谱法测定，水飞蓟宾葡甲胺的含量在98.0％以上，其制备方法包括如下步骤：