[发明专利]一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。

技术背景

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，传染性强、发病率高，且病因病机和症状比较复杂，变化多端，治疗难愈，严重危害人们的身体健康。甘草酸具有广泛抗炎抗过敏作用，并具有免疫调节作用，可通过抗炎、免疫两条途径达到较理想的防治慢性肝炎作用。长期临床实践证明，甘草酸制剂静脉给药是当前治疗慢性肝炎的有效方式，可明显降低血清转氨酶，改善肝脏炎症，实现e系统的转换，稳定e抗体阴性。

异甘草酸镁是天然甘草酸α体的镁盐，多种药效学研究表明，其抗炎、抗肝细胞损害及降酶效果明显优于天然甘草酸，结合构-效关系分析提示异甘草酸镁抗肝损害疗效比目前甘草酸制剂的疗效更为显著。同时，由于肝炎多为慢性疾病，需长期用药，传统的甘草酸制剂长期应用之后容易引起一些特殊患者的钠潴留，导致高血压等副作用的发生。异甘草酸镁是一种新型的化合物，可有效地降低钠潴留的发生率。

异甘草酸镁作为一种新型保肝药物，目前已有注射液剂型，但由于异甘草酸镁在水中微溶，且镁属碱土金属，镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)₂]；同时异甘草酸是大分子弱酸，成盐后在水溶液中易受pH的影响析出低水溶性的游离酸。在溶液配制过程中，药物溶液pH值降低到5.0以下后，即析出弱酸性游离异甘草酸沉淀；而pH值升高到10.0以上后，溶液中的镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)₂]。

另外，注射剂存在安全性及稳定性方面的问题，不利于药物运输与长期保存，而且注射溶液配制过程传统做法一般是先将原料加至注射用水中，搅拌使均匀混悬，再加入其它赋形剂，但在异甘草酸镁注射液配制过程中，由于异甘草酸镁微溶于水，且易浮在水面，需长时间搅拌才能均匀混悬，然后再加pH调节剂调节至适宜的pH值使原料溶解，且因调节剂用强碱、浓碱溶液时易使局部浓度过高发生不可逆反应生成氢氧化镁沉淀，所以一般用稀碱溶液逐渐调节，这样不仅耗时长、工艺过程多，增加了生产成本，且得到产品批间差异大，质量相对不稳定，不利于工业化大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种易于溶解、安全、有效、稳定，便于运输和长期保存的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂。

本发明的目的还在于提供一种处方稳定、工艺简单、省时省力、适合规模化生产的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂制备方法。

本发明通过以下措施来实现：

本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂主要含有异甘草酸镁、助溶剂和其他适量的冻干赋形剂。其中所述的助溶剂选自氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、去氧胆酸钠、醋酸钠、亚硝酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸铵、草酸钠、草酸铵、氢氧化钾、硫化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物，助溶剂与异甘草酸镁的用量比为0.02～15∶1(w/w)，优选0.5～1∶1(w/w)。优选的助溶剂为氢氧化钠或氨水。

另外，由于溶液含固量低，对冻干过程不利，影响冻干产品的外观。为克服冻干过程存在的困难，保证冻干制品的外观和质量，进一步加入冻干赋形剂。所用的冻干赋形剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸钠、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、山梨醇、麦芽糖、环糊精、枸橼酸中的一种或一种以上的混合物。优选的冻干赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明胶、蔗糖中的一种或一种以上的混合物，得到的冻干粉白色疏松、均匀一致、整体性好、含水量低、水复溶性好。冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～32∶1。优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～10∶1。更优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为1～5∶1。

本发明的异甘草酸镁冻干粉针剂中还可进一步含有稳定剂、镇痛剂、pH调节剂、等渗调节剂等药学上可接受的常规注射剂用辅料中一种或一种以上物质。

本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂的制备包括以下步骤：

(1)溶液配制：将助溶剂加至适量注射用水中，搅拌溶解混匀后加入异甘草酸镁及冻干赋形剂，搅拌使溶解；

(2)去除热原：加热至50℃左右，加入适量的活性炭，搅拌15～30分钟，冷却至室温，滤过脱炭。再补加注射用水至足量，用0.22μm微孔滤膜滤过，取滤液为中间体；