[发明专利]一种水飞蓟素制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种水飞蓟素制剂及其制备方法。

背景技术

水飞蓟素(silymafin)是从菊科草本植物水飞蓟的种子中提取的活性成分，是一种类黄酮，由水飞蓟宾(silybin，silibinin)、水飞蓟宁(silidianin)、水飞蓟丁(silichristin)3种同分异构体组成。研究表明，水飞蓟素具有稳定细胞膜，改善肝功能的作用，对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效，是世界公认的疗效确切的肝损伤修复药。该药毒性小、无致畸性和诱变作用，在降血脂、防止动脉粥样硬化、预防脑缺血、抗血小板凝集以及抗肿瘤和关于皮肤癌的治疗方面亦显示出可喜的效果。

水飞蓟素的主要活性成分为水飞蓟宾，尚有另一种异构体，称异水飞蓟宾(isosilybin，isosilibinin)，具有确切的肝损伤修复效果。但是，从物理性质来看，水飞蓟宾几乎不溶于水，其脂溶性也较差，所以现有的片剂、软胶囊等口服制剂均不同程度地存在生物利用度低的缺点，这已经成为制约该类药物发挥药效的主要因素。

中国专利ZL03134371.6公开了以亚油酸乙酯、氢化蓖麻油和助溶剂乙醇为辅料特征的水飞蓟素自乳化新制剂，此剂型虽然通过使用氢化蓖麻油增加了主药在油相中的溶解，但是其用量较大，从而引起胃肠道刺激反应；虽然利用了乙醇的助溶但没有考虑到对主药的迁移效应以及对胶囊剂囊壳的溶解破坏作用；而且作为长链脂肪酸酯的亚油酸乙酯在体内有一定的吸收局限性，所以它只能在一定程度上提高其主药的生物利用度。而另一中国专利CN200410052608.5的技术方案是：将主药以大豆磷脂脂化，再加入聚乙二醇系列物、甘油、植物油以及蜂蜡等内容物做成软胶囊。此方法虽然增加了水飞蓟素的脂溶性，但存在以下不足：其一，体系中没有加入乳化剂助吸收，且以长链脂肪酸植物油为主要基质，主药体内吸收利用较差的问题没有得到有效解决；其二，助溶剂甘油的使用容易造成贮存期间胶囊囊壳的软化甚至溶解，导致药物外渗。

所以，开发出一种生物利用度高、制备工艺简单的水飞蓟素口服制剂有着深远的现实意义。

发明内容

本发明的目的之一是克服现有技术的不足，提供一种生物利用度高、制备工艺简单、服用方便的水飞蓟素制剂，具体为胶囊剂，可以是硬胶囊制剂或者软胶囊制剂。

本发明的另一目的是提供该水飞蓟素制剂的制备方法。

本发明的水飞蓟素制剂包括下述重量份配比的组分：主药水飞蓟素1～15、磷脂1～45、油相1～97、乳化剂1～30。优选地，本发明的水飞蓟素制剂包括下述重量份配比的组分：主药水飞蓟素2～5、磷脂4～15、油相50～70、乳化剂20～30。进一步优选地，其中的主药为水飞蓟宾。

本发明的水飞蓟素制剂组方中，所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。

所述水飞蓟素和磷脂的摩尔质量比约为1∶1～3，优选地，二者的摩尔质量比为1∶1。

本发明的水飞蓟素制剂组方中，所述油相选白中链脂肪酸酯，所述中链脂肪酸酯是脂肪酸碳链长度在C₈～C₁₂范围的脂肪酸酯。优选地，所述油相选自辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯。

本发明的水飞蓟素制剂组方中，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯、磷脂等，单独或混合使用。

所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，如：聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，如：聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等。所述聚山梨醇酯优选但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。

本发明的水飞蓟素制剂可以以自乳化制剂的常规制备方法制备，优选以下的制备方法，具体分两步进行：

①水飞蓟素前体物的制备  按照处方量称取水飞蓟素和磷脂，将其加到有机溶剂中，加热回流反应一定时间，至溶液澄清，即得。