[发明专利]N－取代肽酰胺，其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明为一类新的促进免疫功能、免疫双向调节的N-取代肽酰胺，涉及肽及有机小分子领域。

背景技术

文献报导及各国大量临床实践证明TP-5具有免疫双向调节功能。可诱导和促进人体的T淋巴细胞及其亚群分化、成熟和活化；调节T淋巴细胞的比例，使CD₄⁺/CD₈⁺趋于正常；增加多种淋巴因子，如a.、r干扰素、白介素2和白介素3的分泌；增强NK细胞活力等。但是TP-5在体内代谢太快，半衰期仅为此30秒的缺点

发明内容

针对现有技术中TP-5在体内代谢快，半衰期仅为此30秒的缺点，本发明提供一种

为解决本发明的技术问题，采用如下的技术方案：

在Asp³及Val⁴处换成非天然结构的Ida及β-Ala；

在C末端引入不同取代的酰胺结构；

在Tyr⁵的羧基端引入Aca-Phe-Met片段；

使TP-5双链化。

本发明化合物的结构通式为：

R¹-X¹-X²-X³-X⁴-Tyr-R²

其中精氨酰、缬氨酰及酪氨酰保持不变。而原TP-5分子中的赖氨酰及天冬氨酰在多数改造物中也保持不变，只在个别的合成物中有所改变。

详见下列描述：

X¹选自精氨酰(Arg)，赖氨酰(Lys)、胍-硝基精氨酰(Arg(NO₂))；

X²选自赖氨酰(Lys)，精氨酰(Arg)，N-甲基甘氨酰(Sar)、D-丙氨酰(D-Ala)；

X³选自天冬氨酰(Asp)，谷氨酰(Glu)、亚氨基二乙酸单酰(Ida)；

X⁴选自缬氨酰(Val)，亮氨酰(Leu)、β-丙氨酰(β-Ala)，Cys；

R¹选自H、Cys；

R²选自NH₂，NHMe，NHEt，NHBu，NH(CH₂)₂OH(Gol)，NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂OH，NHC(CH₃)₂CH₂OH、Aca-Phe-Met-R′[R′选自NHEt，Gol，NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂OH及NHC(CH₃)₂CH₂OH]、Lys-NHR(R＝H，C_1～10烷基)。

根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。首先采用经典的固相肽合成策略，以氯甲基树脂(取代度：1mmol/g，交联度：1％，颗粒度：100-200目)为固相载体，经逐步法完成目标序列的组装。

缩合剂为N-羟基苯并三唑(HOBt)与二环己基碳二亚胺(DCC)的等摩尔混合物，或O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基六氟膦鎓盐(HBTU)与HOBt及NMM(N-甲基吗啉)的等摩尔混合物。每步缩合后均用茚三酮颜色反应监测缩合程度。

其中Tyr、Val及Arg均用Boc保护a-氨基，另二个氨基酸的保护形式为：Fmoc-Lys(Boc)-OH及Fmoc-Asp(OtBu)-OH。

Boc及tBu保护基由3.5N HCl/HOAc脱除，Fmoc保护基用20％哌啶/DMF脱除。

肽链序列组装完成后分别用不同的胺化合物进行氨解，完成从固相载体上释放出肽酰胺产物。粗产物经C-18快速滤层及溶剂重结晶(或重沉淀)进行纯化。全部终产物均经ESI-MS分析证明结构。

本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。