[发明专利]N－(4－三氟甲基苯)－2－氰基－3－羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物晶体，尤其涉及N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的晶体及其制备方法。

背景技术

化合物II(来氟米特)的结构及其抗炎作用由Kmerer等人于1979年12月31日申请专利保护，并于1981年8月18日被美国专利局批准专利号为4,284,786。

来氟米特

N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(A771726)

来氟米特的免疫抑制作用是通过其体内活性代谢物A771726起作用的，结构如化合物III所示。A771726的制备方法主要分为两种：

美国专利US9404045和US5728721阐述了由来氟米特直接开环，酸化制得。

另一种是以对三氟甲基苯胺为主要原料经过氰乙酸反应制得酰胺，再由酰胺进一步与基团反应制得。

专利WO0056703，WO9954286，US20040186173，WO2004085383中有详尽阐述。

A771726的生物利用度不是很好，血药浓度达峰时间需要4小时，而其钠盐将达峰时间缩短为15分钟，生物利用度很高。这可能与药物在水中的溶解性有关，研究发现A771726在水中的溶解性差，而其钠盐在水中具有很好的溶解。

但目前所得到的N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐都为无定形产品，纯度不够高，如图10-12显示的差热分析图谱；有的晶型室温下存放一天即吸潮结块，影响产品制剂的稳定性，产品的有效期也受到影响；同时对包装材料的要求高，贮存条件苛刻的，成本增加。

因此，本领域迫切需要提供N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的结晶体以提高产品纯度，减少副作用；而且所提供的晶体须有良好的稳定性，易于贮存。

发明内容

本发明旨在提供一种N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶形物。

本发明的另一个目的是提供所述多晶形物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供以所述多晶形物为活性成分的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供所述多晶形物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种如分子式I所示的化合物的多晶形物：

所述的多晶形物具有以下特性：

(a)多晶形物中的水分含量为4-8wt％(更佳地5-7wt％)；和

(b)在20-25℃条件下放置4周，仍为白色晶体；

(c)与第0周的晶体相比，在20-25℃条件下放置16周，按下式计算出的Q值大于99％：

Q值＝(第16周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量/第0周时所述晶体中如式I所示的化合物的含量)×100％。

在另一优选例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一优选例中，所述的多晶形物是A型多晶形物，所述的A型多晶形物的X射线粉末衍射图在6.84、13.67、15.32、19.72、20.56和27.54度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一优选例中，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.2度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一优选例中，所述的多晶形物为B型多晶形物，所述的B型多晶形物的X射线粉末衍射图在9.00、15.00、16.42、17.86、19.06、21.30、22.02、23.16、24.55和26.23度±0.1度的衍射角(2θ度)具有特征峰。

在另一优选例中，所述的多晶型物为A型多晶形物和B型多晶形物的混合物。

在另一优选例中，本发明还含有N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐化合物产品，所述产品中，A型多晶形物或B型多晶形物的含量至少为80％。或者，所述产品中所包括的A型多晶形物+B型多晶形物的含量在80％以上。

在本发明的第二方面，提供了一种上述的多晶形物的制备方法，它包括步骤：