[发明专利]单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种定时速释缓释制剂，尤其涉及一种单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂。

背景技术

单硝酸异山梨酯(5-ISMN)是一种治疗冠心病心绞痛的常用药物，经多年临床使用，疗效确切。该药口服吸收后分布迅速，不需首过代谢而直接起作用，半衰期4-5小时，绝对生物利用度近100％。

冠心病患者在5-ISMN连续治疗过程中，会出现耐药性问题，表现为需不断增加原有药物剂量才能维持原治疗效果。研究发现，尽管人体易产生对5-ISMN的耐药性，但在经历一段无或低5-ISMN血药浓度间期后，耐药性可被很快逆转。因此，预防5-ISMN耐药性的唯一实用方法即是在每24小时内设置1个无5-ISMN或低5-ISMN血药浓度间期。研究表明：血管对5-ISMN产生耐药性与其血药浓度有关，300ug/ml以上可很快产生耐药性，较长时间低于100ug/ml，可避免耐药性。

临床研究表明，冠心病心绞痛多在入睡以后的夜间、凌晨及上午多发，其中夜间和凌晨发作又与睡眠过程中异相睡眠期及其持续时间的长短、以及该睡眠期心血管系统生理变化极为相关，且入睡后心绞痛发作的预后较白天发作更为严重、危险性更大，如卧位型心绞痛和变异型心绞痛等。

人体睡眠生理过程可分正相睡眠和异相睡眠，并反复交替转换，且越接近睡眠后期异相睡眠持续时间越长，而易导致心绞痛发作的心率加快和血压升高正是异相睡眠期人体的生理特征之一。

冠心病患者如果每天服用2次的普通5-ISMN片剂，则治疗顺应性较差，且由于5-ISMN长时间血药浓度过高易导致耐药性的产生，影响临床疗效。如果每日服用1次的缓释制剂(如中国专利申请200410030824.X“单硝酸异山梨酯缓释片”)，又难以完全维持在上述易发作时段内的有效血药浓度，容易引发危险。

中国专利“一种新型择时释药系统”(CN1385149A)、“口服药用脉冲释放剂型”(CN1284868C)是根据疾病时程治疗需要的定时释药给药系统。中国专利“择时缓释微丸及其制剂”(CN1682696A)、“新型口服择时控释系统”(CN1261533A)为定时缓释给药系统。美国专利US4871549“Time-controlledexplosion systems and processes for preparing the same”为定时速释给药系统，它采用崩解剂和控释层共同控制释药时滞。但是，这些一次释药制剂或二次释药制剂的技术方案对有效血药浓度的维持时限还是难以完全覆盖冠心病患者每天易发作时段或相当时间的低5-ISMN血药浓度间期的形成。

因此，如何通过药物制剂技术的改进达到以下目标，就具有十分重要的价值，即：根据异相睡眠期与心绞痛发作的相关性，每日仅服药一次，就能既维持患者在易发病时段所需的有效血药浓度、尤其是对患者入睡后异相睡眠期心绞痛易发作危险时段有效血药浓度的即时需求，又利于形成一个低5-ISMN血药浓度间期以避免耐药性，从而较现有技术更精确地满足冠心病心绞痛临床治疗需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种考虑异相睡眠期与心绞痛发作的相关性、有效血药浓度维持时间既能充分覆盖冠心病患者疾病易发作时段、又具有一个低5-ISMN血药浓度间期的定时速释缓释制剂。

为解决上述技术问题，本发明所采用技术方案的基本构思是：首先运用择时释药技术，在口服一定时间后进行第一剂量药物的快速释放，使血药浓度迅速达到有效水平，及时满足处于异相睡眠期患者对心绞痛发作防治的即时需要；随后利用缓释制剂T_max(达峰时间)长的特点使第二剂量药物的有效血药浓度维持时限得以延长，利于覆盖冠心病患者心绞痛易发作时段；另外，通过第一剂量药物释放的时滞控制，又有利于在24小时中创建一个不小于8小时的低5-ISMN血药浓度间期，避免耐药性的产生；从而精确地满足和提高冠心病临床治疗效果之目的。本发明药物每天晚上入睡前服用一次、每次1粒/片。

本发明5-ISMN定时速释缓释制剂包括如下七个基本结构层，其由外至内依次排列为控释层、膨胀层、第一剂量药物层、缓释包衣层、隔离层、第二剂量药物层、丸芯母核，其中2、3层可合并为一层，6、7层可通过挤出——抛圆制得骨架含药丸或4、5、6和7可以通过挤出——抛圆制得骨架缓释丸。