[发明专利]N2－喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及N²-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，尤其是化合物I的制备方法，化合物I的结构如下：

背景技术：

恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等一些治疗手段，但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗，主要存在选择性差、副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物已成为各国药学工作者工作的热点之一。

据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP0353955、WO 9201968、JP10120682、KR9100441等专利文献的相关报道。

为了寻找毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物，本发明人研究了一系列N²-取代的嘌呤化合物，其中发现化合物I的抗肿瘤活性较好，见CN200510026846。化合物I在体外抑制肿瘤细胞生长实验中，对体外培养的人肺癌、肝癌、血癌细胞均具有明显的生长抑制作用，并显示剂量与效应关系。对人肺癌、肝癌、血癌细胞的半数抑制浓度分别为10.24、11.22、12.80μg/ml。在小鼠体内抑瘤实验中，对肝癌H₂₂具有明显抗肿瘤作用，当以80mg/kg给药时，抑瘤率可高达69％。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤，具有增效及降低药物副作用。CN200510026846提供了两条制备化合物I的路线，其中路线B反应步数短，收率较高，但路线B中的第二部反应由于2位卤素的反应活性较低，需在高温、长时间反应。为此对路线2进行了进一步改进及优化，设计了一条成本低、收率高、易于工业化的制备化合物I的合成方法。

发明内容

本发明目的在于研究设计一种成本低、收率高、易实现工业化的制备N²-喹啉取代的嘌呤衍生物的方法，尤其是化合物I的方法。

本发明提供了一种N²-喹啉取代的嘌呤衍生物I的制备方法，该方法如下式表示：

其中中间体通式化合物II中的为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基；化合物III中的X₁和X₂可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。

所述的制备方法包括如下步骤：

1)化合物III在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂等催化剂的催化下，先与四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基的保护基团反应，在嘌呤的9位氮上保护基团；再在去酸剂：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，与环丙胺缩合制得中间体通式化合物II；或者直接与环丙胺缩合制备得到中间体通式化合物II，与环丙胺缩合反应温度为20-100℃，优选为40-60℃；

2)将中间体化合物II和6-氨基喹啉通过催化偶联及脱保护基后，得到化合物I。

在步骤2所述的催化偶联反应中，配体为P(o-tolyl)₃、P(Bu-t)₃、t-Bu₂POH、BINAP、DPPF、DPEphos、Xantphos或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂；PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃(dba：dibezylideneacetone)、Ni(OAc)₂或Ni/C；碱为：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾。溶剂为非质子溶剂；四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。

在步骤2所述的脱保护反应既可以在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸酸性条件下进行，也可以在催化量1％-50％的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性树脂下进行。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。

实施例1、制备中间体通式化合物II