[发明专利]ERK2结合多肽及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽，尤其是涉及一种具备调节细胞增殖与分化功能的多肽及其制备。

背景技术

接头蛋白是一组分子调节因子，能募集不同的蛋白形成复合物，将上游信号分子的信息传递下去(Pawson T，et al.Signaling through scaffold，anchoring，and adaptor proteins.Science，19，2075-80，1997；Ravichandran KS，et al.Signaling via Shc family adapterproteins.Oncogene，20(44)，6322-30，2001)。在信号转导复合物形成和完成其生物学功能的时候，接头蛋白常经历酪氨酸磷酸化、结构改变和亚细胞定位变化(Cheng Y，et al.ERKnegatively regulates the epidermal growth factor-mediated interaction of Gabl andthe phosphatidylinositol 3-kinase.J.Biol Chem，277，19382-19388，2002；GuriTzivion，et al.14-3-3 proteins：Active cofactors in cellular regulation byserine/threonine phosphorylation.J.Biol Chem，277，3061-3064，2002；Mary N.Teruel，et al.Translocation and reversible localization of signaling proteins：adynamic future for signal transduction.Cell，103，181-184，2000)。成纤维细胞生长因子受体FGFR是受体酪氨酸激酶家族成员，调节细胞对一系列有关于调节细胞增殖、迁移、分化和存活的胞内信号的反应(Joseph Schlessinger，et al.Cell signaling by receptortyrosine kinases.Cell，103，211-225，2000；Kyle A Furge，et al.Met receptor tyrosinekinase：enhanced signaling through adapter proteins.Oncogene，19，5582-5589，2000；D.Vaudry，et al.Signaling pathways for PC12 cell differentiation：making the rightconnections.Science，296，1648-1649，2002)。接头蛋白FRS2(FGFR底物2)被认为是FGFR信号转导的一个主要的下游介导因子。FRS2通过N端十四烷基化锚定在细胞膜上，通过PTB(Phosphorylated Tyrosine Binding domain)结构域结合于FGFR。FGF(Fibroblast GrowthFactor，成纤维细胞生长因子)刺激后，FRS2迅速地酪氨酸磷酸化，并产生至少6个功能性pY(磷酸化酪氨酸残基)结合位点，从而与蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2以及接头蛋白Grb2形成复合物，Grb2又与Ras(Ras GTPase)通路激活因子Sos(Son of sevenless)结合。然后FRS2-Grb2-Sos复合物激活Ras/MAP kinase(Mitogen Activated Protein Kinase)信号级联通路(H.Kouhara，et al.A lipid-anchored Grb2-binding protein that links FGF-receptoractivation to the Ras/MAPK signaling pathway.Cell，89，693-702，1997；Y.R.Hadari，et al.Binding of Shp2 tyrosine phosphatase to FRS2 is essential for fibroblast growthfactor-induced PC12 cell differentiation.Mol.Cell.Biol，18，3966-3973，1998；S.H.Ong，et al.FRS2 proteins recruit intracellular signaling pathways by binding todiverse targets on fibroblast growth factor and nerve growth factor receptors.Mol.Cell.Biol，20，979-989，2000)。除激活Ras/MAPK信号通路外，FRS2酪氨酸磷酸化这一重要事件也被报道其通过形成FRS2-Grb2(Growth receptor bound protein 2)-Gab1(GRB2-associated binding protein 1)复合物而参与PI3(Phosphatidylinositol-3Kinases)激酶激活，并进一步激活PI3K-Akt(Akt，蛋白激酶B)信号通路。有证据表明FRS2诱导PI3激酶激活，从而导致细胞迁移(Ong SH，et al.Stimulation of phosphatidylinositol3-kinase by fibroblast growth factor receptors is mediated by coordinated recruitmentof multiple docking proteins.P.N.A.S，98(11)，6074-6079，2001)。目前，FRS2被报道在FGFR(Fibroblast Growth Factor，成纤维细胞生长因子受体)，NGFR(Nerve Growth FactorReceptor，神经生长因子受体)，PDGFR(Platelet Derived Growth Factor Receptor，血小板衍生生长因子受体)，EGFR(Epithelial Growth Factor Receptor，上皮细胞生长因子受体)，BDNFR(Brain Derived Neurotrophic Factor Receptor，脑衍生神经营养因子受体)和VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管内皮生长因子受体)信号转导通路中发挥作用(Y.R.Hadari，et al.Critical role for the docking-protein FRS2ain FGF receptor-mediated signal transduction pathways.P.N.A.S，98(15)，8578-8583，200l；R.M.Melillo，et al.Docking protein FRS2 links the protein tyrosine kinaseRET and its oncogenic forms with the Mitogen-Activated Protein Kinase signalingcascade.Mol.Cell.Biol，21，4177-4187，2001；Yan KS，et al.FRS2 PTB domainconformation regulates interactions with divergent neurotrophic receptors.J BiolChem，277(19)，17088-17094，2002；Stoletov KV，Fibroblast growth factor receptorsubstrate 2 participates in vascular endothelial growth factor-induced signaling.FASEB.J，16(10)，1283-1285，2002)。