[发明专利]一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸可乐定的缓释制剂，特别涉及一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法。

背景技术

盐酸可乐定是20世纪60年代初合成的咪唑林衍生物，为α₂肾上腺素能受体激动剂，作为中枢性降压药广泛应用于高血压的临床治疗。另外，研究发现，全身或局部应用α₂肾上腺素能受体激动剂还具有镇痛作用，能减轻动物对疼痛刺激的行为反映，且仅由脊髓α₂受体介导，通过激活脊髓肾上腺素下行抑制系统实现。由于盐酸可乐定半衰期较短，现有制剂临床使用均需多次给药，因此开发注射用盐酸可乐定的缓释制剂，可减少给药次数，提高患者依从性。

另一方面，Kim等人于1983年最先发现并研究了多泡(多囊)脂质体，他们通过复乳法，以磷脂、胆固醇和中性脂质为成膜材料，以氯仿和乙醚为有机溶剂，成功制备了多泡脂质体，并凭借光学显微镜和电镜观察了多泡脂质体的微观结构。在制备过程中，首先将药物溶液和油相在机械作用力下形成油包水(W/O)型初乳，再将初乳与外水相混合制得复乳，通过氮气吹干除去有机溶剂制得多泡脂质体混悬液。多泡脂质体颗粒的平均粒径在5～50μm之间。通过复乳法制备得多泡脂质体具有高包封率(20％～90％)、高载药量、高稳定性(4℃下可保存一年以上)、低渗漏、缓释作用(可延迟释放数天至数周)。因其非同心圆的拓朴结构，使得多泡脂质体在注射部位形成药物“储库”，随着磷脂双分子层的不断代谢，包封在囊泡中的药物逐步释放至血液或病变部位，发挥很好的延迟释放作用。通过调节制备过程中的参数和处方比例，可以轻松控制药物释放时间在几天到数周之间。

然而，由于不同的药物活性成分有不同的理化性质和作用机理，其制备包封率和药物释放有较大差异，因此针对具体药物及其释放要求，需研究采用特定的处方和工艺。

发明内容

本发明要解决的技术问题即为上述课题，提供一种具有缓释作用的盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法。

本发明的技术方案包括：一种盐酸可乐定多泡脂质体的制备方法，其可以包括下列步骤：

①将脂质成分溶于有机溶剂中，以作为脂质相，其中该脂质成分包括重量比为2∶1～4∶1的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为2～6％的中性脂质，该中性磷脂在脂质相中的浓度为20～40mg/ml；

②将盐酸可乐定溶于稀酸溶液中使其浓度为20μg/ml～10,000μg/ml，以作为内水相；

③将等体积的所述内水相加入脂质相上层，混合乳化制得油包水型初乳；

④将2～6倍体积的外水相加入所述油包水型初乳的上层，搅拌形成水包油包水型复乳，其中外水相中含有40mM的氨基酸、以及3.2～6g/100ml的渗透压调节物；

⑤除去步骤④得到的复乳中的有机溶剂而制得盐酸可乐定多泡脂质体。

其中，上述中性磷脂及胆固醇为成膜材料。胆固醇为膜稳定剂，可通过改变磷脂相转变温度调节脂质体膜层的流动性，从而改善脂质体的稳定性，减小贮存过程中因脂质体膜层相变引起的药物渗漏。胆固醇用量过小，其调节作用甚微，当用量过大时难以形成脂质体的磷脂双分子层，研究表明当磷脂与胆固醇重量比在2∶1～4∶1之间时形成的脂质体最稳定。

本发明步骤①中所述的中性磷脂是指处于其等电点时净电荷为零的磷脂，其选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等天然和合成磷脂中的一种或几种；本发明优选自卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。

而本发明所说的中性脂质是指本身没有形成囊泡能力的，并且缺少带电荷的或亲水的“头部”基团的油或脂肪，如三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三己酸甘油酯、维生素E和角鲨烯中的一种或几种，本发明优选三油酸甘油酯。其在脂质体中主要起支架作用，分布于非同心水性腔室磷脂双分子层节点处，支撑起多泡(多囊)脂质体的拓扑结构。中性脂质是形成多泡(多囊)脂质体的决定性因素之一。

该有机溶剂可为能溶解脂质成分的任何溶剂，通常选自乙醚、氯仿、二氯甲烷、异丙基乙醚、四氢呋喃、卤代醚和卤代酯中的一种或几种。本发明优选二氯甲烷或乙醚-氯仿混合物。更佳为二氯甲烷，因二氯甲烷可有效溶解磷脂和类脂，并且毒性低于氯仿，挥干速率更优。