[发明专利]盐酸屈他维林冻干粉针注射剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂。具体涉及盐酸屈他维林冻干粉针注射剂及其制备方法。

背景技术：

盐酸屈他维林(英文名称：drotaverine hydrochloride)为一种特异性平滑肌解痉药，对血管、胃肠道及胆道等平滑肌均有松弛作用，用于解除或预防功能性或神经性的平滑肌痉挛。对心脏β受体有选择性阻断作用。该产品的口服和水针注射剂目前已经上市。现有注射剂为每1安瓿中装入2ml浓度2％的盐酸屈他维林的水溶液剂。由于盐酸屈他维林在水中的溶解度不大且稳定性差，易发生氧化反应，影响了产品的安全性和有效使用。限止了其在临床上的应用。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，研究设计一种稳定性的盐酸屈他维林注射剂。

本发明提供了一种盐酸屈他维林的冻干粉针注射剂，该注射剂由活性成分盐酸屈他维林与药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体为冻干赋形剂甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶剂乙醇；pH调节剂盐酸。

盐酸屈他维林的含量规格为10-100mg，优选40mg；盐酸屈他维林和甘露醇(或山梨醇、木糖醇、乳糖)的重量配比为1-4∶1，优选2∶1；盐酸屈他维林和助溶剂乙醇的配比为1∶2-8(w/w)，优选1∶4(w/w)；用盐酸调节冻干粉针剂中间体药液的pH值至2.0-4.0，优选pH值为3.0。

本发明的注射剂用以下方法制备，称取原料盐酸屈他维林及甘露醇(或山梨醇、木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶解后加水至1000ml，使盐酸屈他维林含量为20mg/ml，加入盐酸调节pH值为2.0-4.0，将药液除菌，灌装，冻干。

具体步骤如下：

称取原料盐酸屈他维林及甘露醇(或山梨醇、木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶解后加水至1000ml，使盐酸屈他维林含量为20mg/ml，加入盐酸调节pH值为2-4。

将上述药液按无菌操作法进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜滤过，滤过前应先进行起泡点试验。

滤液送样进行含量、澄明度及pH值检查合格后分装。

药液的罐封和冻干：

罐封：在100级洁净度超净工作间进行灌装、半加塞。

冻干：在冷冻干燥机内，开启冻干机，将产品预冻至-45±2℃，保温使产品完全冻结；开启真空泵，在25Pa以下真空度下升华；在大部分游离水分去除以后，加温干燥(最高温度不得超过35℃)；将经精密过滤的N₂充入冷冻干燥机内，保护制品；自动压塞。轧盖：将自动压塞后的制品在轧盖机流水线上自动轧盖。

市售的盐酸屈他维林注射液采用2ml玻璃安瓿包装，相对破损率高，给运输和包装带来不方便，在临床使用时玻璃安瓿容易产生小玻璃碎屑，给临床使用带来不安全隐患。本发明中盐酸屈他维林冻干粉采用西林瓶装，相对安瓿瓶破损率低，临床使用较安全。

本发明的盐酸屈他维林冻干粉在配液过程中加入了助溶剂乙醇，解决了盐酸屈他维林在水中溶解度不大的问题，使药液配制更快捷，并且冻干粉具有复溶时间短，复溶后澄清度好的特点。

本发明的盐酸屈他维林冻干粉在配液过程中加入了盐酸，防止在冻干过程中产生屈他维林碱基，使冻干粉复溶后澄清度好。

本发明加入了甘露醇等支撑剂，使冻干粉外观饱满，成形好。

因而本发明提供了一种稳定的盐酸屈他维林制剂。

本发明的效果可以通过下列试验证实：

试验一、盐酸屈他维林在水中和在含乙醇的水(乙醇和水的重量比为1∶12)中的溶解度比较试验如下：

室温下取盐酸屈他维林1.0g，置25ml容量瓶中，加含乙醇的水(乙醇和水的重量比为1∶12)稀释至刻度，摇匀，在1分钟之内完全溶解，得到澄明的溶液；同样方法取盐酸屈他维林1.0g，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，充分摇晃，仍有部分盐酸屈他维林未溶解。由此可见，本发明中在盐酸屈他维林中加入乙醇，大大提高了盐酸屈他维林的溶解度。

试验二、在盐酸屈他维林冻干粉针剂配制过程中加入盐酸和不加盐酸复溶后澄清度的比较试验：

取两瓶盐酸屈他维林冻干粉针剂，一瓶在配液过程中加入了适量的盐酸，一瓶未加盐酸。在两瓶中分别加入注射用水10ml，充分振摇，加入盐酸的样品溶液澄清，不加盐酸的样品溶液不澄清，样品不能完全溶解。

试验三、在盐酸屈他维林冻干粉针剂配制过程中加入甘露醇等支撑剂和不加支撑剂的比较试验：

加入支撑剂甘露醇的产品在冻干后外形饱满，成形好；不加支撑剂的产品外形萎缩，成形不好。