[发明专利]一种微粉化固体外用局部麻醉剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及微粉局部麻醉药物组合及其制备方法。

背景技术

Jenning Gysler A、Schafer-Korting M等人(Eur J Pharm Biopharm，2000，49(3)：211-218)和Sivaramakrishnan R，Nakamura C，Mehnert W等人(J Controlled Release，2004，97(3)：493-502)都介绍固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)系指以天然或合成的高熔点固体脂质为载体，将药物吸附、包裹于脂质核中，制成粒径为50～1000nm的固体胶粒，是近年来发展较快的一种新型纳米给药系统。SLN局部皮肤给药时易黏附在皮肤上形成薄膜，该薄膜可通过封闭效应(occlusion properties)减少皮肤表面水分流失，同时通过增强皮肤的水化提高药物对角质层的穿透率。另外，SLN可促使药物直接通过皮肤表面的附属器穿透皮肤；粒径小，具有一定的生物黏附性，使局部皮肤的药物滞留量增加。

局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物，主要是缓解局部产生的痛感。日常生活中局部痛感经常出现比如打针、针灸过程中都会出现，尤其是儿童和少数成年人都会出现因为惧怕疼痛而不愿打针的情况，儿童往往哭闹，不配合护士，严重者还会出现晕针情况。为了减少局部痛觉的出现，可以使用局部麻醉药的外用制剂缓解痛感。目前已经有局部麻醉药的喷雾剂、乳膏剂问世，但是由于使用局部麻醉药喷雾剂、乳膏剂一般用量大，一般都在10毫克/次以上；起效较慢，一般起效时间大约在1小时左右(见复方利多卡因乳膏说明书)，病人的耐受性、使用的方便性都受影响。

局麻药有两种形式，水溶性的盐和不带电的碱基。不带电的碱基比盐的脂溶性高，易于透过皮肤(邱瑜，周冠怀.局部麻醉药经皮吸收研究及其展望.国外医学麻醉与复苏分册，1996，17(5)：274-275)。在局麻药中利多卡因是渗透性最强的一种，并且麻醉作用起效快(龙煜，李万亥.临床药理手册.北京：金盾出版社，2000.389)。

发明内容

通过将局部麻醉药制成微粒化药物组合物，将促进局麻药的吸收，减少药物用量，加快起效时间。

一种微粒化药物组合物，是由平均粒径小于50μm的固体局部麻醉药和药用辅料组成，优选平均粒径小于1000nm。

局部麻醉药优选为利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、丙美卡因、奥布卡因、苯佐卡因、辛可卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因、苯甲醇、达克罗宁、可卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、三甲卡因及其药用盐或酯中的一种或几种。

该制剂中的药用辅料其中含有透皮吸收促进剂、表面活性剂、其他脂质材料、磷脂、附加剂中的一种或多种。在药用辅料含有的透皮吸收促进剂优选二甲基亚砜、月桂醇、丙二醇、月桂氮卓酮(氮酮)、尿素、油酸等的一种或几种，磷脂优选如大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂的一种或几种，表面活性剂优选十二个碳以上酸聚烃氧酯、泊洛沙姆、土温、普朗流尼、苄泽、卖泽的一种或几种，其他脂质材料优选硬脂酸、棕榈酸、花生酸、肉豆蔻酸、十八醇、十二个碳以上酸的甘油单酯、二酯或三酯的一种或几种，附加剂优选丙二醇、丙三醇、乙醇、或甘露醇中的一种或几种。

微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂2-200份，其他脂质材料2-400份，表面活性剂1-400份，透皮吸收促进剂0-100份组成，附加剂0-50份。

微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂10-100份，其他脂质材料10-200份，表面活性剂5-100份，透皮吸收促进剂1-10份组成，附加剂0-10份。

微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂20-50份，其他脂质材料100-150份，表面活性剂10-50份，透皮吸收促进剂1-5份组成，附加剂0-1份。

微粒化药物组合物的制备工艺为：将局部麻醉药、磷脂、其他脂质材料溶于有机溶剂如丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中构成有机相，将表面活性剂、透皮吸收剂、附加剂加入水中构成水相，有机相和水相加热至60-90度，两者温差不大于5度，搅拌下将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓缩，然或稀释于0-10度的水中，形成微粒化药物组合物。

微粒化药物组合物的制备工艺还可以为：用机械将局部麻醉药粉碎，添加表面活性剂、透皮吸收剂中的一种或几种搅拌均匀，形成微粒化药物组合物。