[发明专利]一种药物中间体的生产工艺方法

说明书

技术领域：

本发明涉及皮质激素类药物中间体的生产工艺方法。

背景技术：

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物是一种重要的甾体药物中间体，它的用途EP 164636、DE 4129535、WO 9422899等等文献都进行了描绘。以往的孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物生产工艺是S.A.，Spain公司申请的Span.ES 483719介绍利用孕甾-4-烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物为原料通过利用Corynebacterium发酵得到孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物，该方法反应时间长，步骤繁琐，杂质不好精制，根据其实施例介绍收率仅有不到40％。

发明内容：

本发明针对现有技术存在的问题，提供一种新的孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物生产工艺。以孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯为原料，用有机溶媒作为溶剂，在一定温度下加入碱，反应完成后，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物。该工艺可使孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物收率和质量明显提高。

其中合成孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯的工艺在US5426198的实施例4中进行了介绍。

上述的有机溶媒为四个碳以内的醇、四个碳以内的卤代烷、四个碳以内的醚、四个碳以内的酮中的一种或几种为溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种。

上述的碱为无机碱，孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯与碱的摩尔比为1∶0.9至1∶4；优选为碱金属的氢氧化物的水溶液，孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1∶1至1∶2；更优选为NaOH、KOH的0.1％(碱∶水＝公斤∶升)至饱和的水溶液，其中孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯与NaOH、KOH的摩尔比为1∶1至1∶1.5；最优选为NaOH、KOH的2-8％(碱∶水＝公斤∶升)的水溶液。

上述的一定温度下为-10℃至30℃，优选为-5℃至10℃。

1：孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯

2：孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物

为了实现本发明的目的，提供了如下技术方案：以孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基-21-醋酸酯20kg为原料，以甲醇∶氯仿(体积比为1∶1～1.5∶1)混合溶媒作为溶剂，全溶后在-5℃至0℃加入4％氢氧化钾反应30分钟，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，16，17，21-四羟基物。

本发明的优益效果可以通过下面的实验结果得到证实。