[发明专利]一种中药复方药效物质基础的虚拟筛选方法

说明书

技术领域

本发明涉及中药药效物质基础的筛选方法，尤其涉及中药复方药效物质基础的计算机虚拟筛选方法。

背景技术

中药复方是中医治病用药的主要方式，复方确有疗效人所共知，但其成分复杂，治病机理至今尚无定论，一定程度上阻碍了复方的现代化进程。目前国内对复方的研究多专注于有效部位的提取或单一药效物质的分离以研制中药新药，但其研制周期长，费用高，水平不高而多重复。如何寻找一种更经济有效的办法或技术切入中药复方的研究，是中药现代化的时代命题下亟待解决的问题。

计算机虚拟筛选技术是近年来药学领域的热点，用这项技术成功开发的新药案例正在逐年增加，与高通量筛选相比，计算机虚拟筛选的阳性率远远高于前者。随着计算机技术的飞速发展，虚拟筛选的方法和结果正趋向合理和准确。更重要的是虚拟筛选的成本要远远低于传统的筛选方法。将该项技术引入中药复方药效物质基础的研究不仅是一次尝试，也是中药现代化向前推进的必然结果。

发明内容

本发明的目的在于建立一种新型的中药及复方药效物质基础筛选方法，本发明的目的还在于创制中药分子新复方。

本发明的构思是：首先挑选一个化学成分基本清楚的中药复方作为研究对象，对复方中的每味中药的化学成分分子进行收集和整理，建立一个复方化学成分分子库。以该复方主要治疗功效中疗效确切、机制清楚、靶点明确的药理作用为目标，寻找或建立其对应的分子靶点。分别在所建分子药理模型下对分子库中的分子进行毒性筛选、类药性评估、分子对接评测，三个步骤次序不分先后，并依据具体情况略作增减。最后对分子库中的每个分子进行综合评价，筛选打分最高的诸个分子，经药理实验药效验证和筛选得到该复方某种药理作用的分子预方。预方通过剂量配比设计产生该复方某种药理作用的分子新复方。

本发明提供的中药复方药效物质基础虚拟筛选方法，共包括8个步骤，根据各步骤的先后顺序和取舍分为10种不同实施方案：

一种中药复方药效物质基础的虚拟筛选方法，包括如下步骤：

(1)建立中药复方化学成分分子库

对象中药复方的选择，以该复方组成药味的化学成分研究程度为衡量标准，各药味的化学成分已经基本清楚的复方作为该方法的应用对象。通过网络资源利用、文献调研建立该复方所有组成药味化学成分的分子库。

(2)复方功能主治的分子药理建模

根据该复方临床的功能主治，挑选其中应用广泛、疗效确切、机制清楚、作用靶点明确的几种药理作用，通过文献调研寻找或建立其对应的分子靶点，或利用当前三维结构已确证的作用靶点，或通过同源模建用相关软件建立虚拟分子靶点。

(3)毒性筛选

运用化合物毒性预测软件对分子库中的分子进行毒性预测，淘汰毒性预测结果显示阳性的分子。

(4)类药性评估

运用ADME(药代动力学)预测软件或相关软件的ADME预测功能计算复方化学成分分子的类药性指数，指标包括多项，比如：分子量、氢键受体、氢键给体、可旋转键数、脂水分配系数、水溶性指数、分子极性表面积、分子体积、基于经验的药物类似性指数、化学焓变指数(分子稳定性指数)。依据各指数反映的分子类药性优劣，再给予各指数以优劣评分，指数最优者为1，指数最劣者为0。将每个分子的10项指数优劣性评分加和，得出总类药性评分。

(5)分子对接评测

利用分子对接软件，以复方化学成分分子为对接对象，以步骤(2)建立的药理作用P(i)(i＝1，2，3…)的分子靶点(一个或多个)为对接模板进行分子对接，利用打分函数计算出每个分子与靶点对接的给分，两个或两个以上靶点的对接打分取均数。

(6)综合评分筛选

P(i)药理分子模型筛选后的分子根据式I计算总分：

总分＝(Ai/Am)×100×a％+(Bi/Bm)×100×b％    ……式I

注：Ai代表目标分子的类药性评分

Am代表该药理模型下该分子库中类药性评分最高的分子打分

Bi代表目标分子的对接打分

Bm代表该药理模型下该分子库中分子对接最优的分子打分

a％代表设定的类药性评测权重(根据不同的药理模型取值在30％-70％)

b％代表设定的分子对接评测权重(根据不同的药理模型取值在30％-70％)

a％+b％＝1

以总分排序，筛选出得分＞x的分子(x为不同药理模型下设定的阈值，一般大于50)。

(7)药理实验验证与筛选