[发明专利]具有溶血栓活性的化合物、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物，尤其涉及具有溶血栓活性的化合物、其制备方法以及它们作为溶血栓剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

血管栓塞性疾病，例如心肌梗塞和脑卒中，是心脑血管疾病中死亡率最高的疾病。寻找安全有效的溶血栓药物，是心脑血管疾病治疗药物研究的热点之一。发明人以纤维蛋白降解产物P6A(ARPAK)为先导结构，通过结构修饰得到了一系列具有明确血管活性的寡肽(彭师奇，赵明，王超，唐朝枢，王银叶，心血管活性多肽以及它们的合成和在医学中的应用，发明专利证书第57116号，中华人民共和国知识产权局，2001年7月28日)；发明人通过小鼠体内P6A及类似物的代谢研究，确定了它们的代谢产物以及作为溶血栓剂的应用前景(彭师奇，赵明，王超，徐友宣，吴艳芬，P6A的代谢产物及其在医学中的应用，发明专利申请号第01136780.6号，中华人民共和国知识产权局)；发明人将咔啉羧酸引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制备拟肽，使制得的拟肽包含了原多肽序列的溶栓活性，包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性，以及具有紫外可检测性(Yanfen Wu，Ming Zhao，ChaoWang and Shiqi Peng^*，Synthesis and Thrombolytic Activity of Pseudopeptides Relatedto Fibrinogen Fragment，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12，2331-2333，2002)。所述紫外可检测性使这类拟肽的药代动力学研究变得简捷。考察杂环的结构，发明人认识到了图1描述的巧妙关联。这种结构关联的合理推广是，将四氢异喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸分别引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制备修饰肽。

发明内容

本发明的目的之一是将ARPAK、GRPAK和QRPAK三种溶血栓小肽进行修饰，使其溶血栓活性更好并具有检测方便的优点。

本发明的目的之一是通过以下技术方案来实现的：

具有溶血栓活性的化合物，为下述通式(I)或通式(II)所示：

H-R₁-AA₁-Arg-Pro-Ala-Lys-OH通式(I)；

H-AA₁-Arg-Pro-Ala-Lys-R₂-OH通式(II)。

其中，R₁选自色氨酰基、苯丙氨酰基或1，3，4-三氢异喹啉-3-S-甲酰基；R₂选自色氨酸残基、苯丙氨酸残基或1，3，4-三氢异喹啉-3-S-羧酸-2-基；AA₁选自丙氨酸残基(Ala)、甘氨酸残基(Gly)或谷氨酰氨残基(Gln)。

本发明的目的之二是提供一种制备上述具有溶血栓活性的通式(I)和通式(II)化合物的方法。

本发明的目的之二是通过以下技术方案来实现的：

一种制备上述具有溶血栓活性的通式(I)或通式(II)化合物的方法，包括：

通过液相法逐步接肽，制备以下6种C端游离或N端游离的短肽：

(1)Boc-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(2)Boc-Gln-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(3)Boc-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(4)H-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，

(5)H-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，

(6)H-Gln-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；将四氢异喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸与上述C端游离或N端游离的6种短肽分别进行C端或N端偶联，制备保护的偶联肽；将所制备保护的偶联肽脱Boc之后氢解，得到目标化合物。动物模型试验证实，本发明通式化合物(I)或(II)具有良好的溶血栓活性。

附图说明

图1啉环和四氢异喹啉环、吲哚环及苯环的结构关联性。

图2本发明化合物的合成路线图。