[发明专利]热靶向纳米球抗癌药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种热靶向抗癌药物载体及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种可靶向作用于癌组织细胞的热敏型纳米球抗癌药物载体及其制备方法。

技术背景

癌症(即恶性肿瘤)是一类严重危害人类生命健康和生活质量的常见病，目前，在癌症的治疗方法中，化学治疗作为一种全身性治疗手段，具有对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用等很多优点，其存在的主要问题不在于现有抗癌药物对癌细胞的杀伤强度弱，而是对正常组织同样具有致死性，并且在肿瘤组织处分布较低。另外，热疗也是一种治疗癌症的方法，即通过加热使肿瘤组织达到40～43℃，引起肿瘤细胞组织生长受阻和死亡。目前，热疗常作为辅助方法，与化疗联合应用可得到更好的治疗效果。然而，在热疗与化疗的联合应用中，化疗药物对人体的毒副作用依然很严重，而且要使化疗药物完全到达热疗的癌组织是非常困难的，如果降低给药剂量，可以减轻毒副作用，但同时对肿瘤的治疗效果又会降低。

如果我们能将抗癌化学药物做成缓释控释剂型，就不需要频繁给药也能在较长时间内维持体内药物有效浓度，从而就能达到降低毒副作用；如果我们能让抗癌化疗药物具有靶向性，只作用于癌细胞而不作用于正常细胞，也就是采用靶向给药系统，这就能提高疗效并能降低全身毒副作用，使患者免疫功能免遭破坏。因此，具有缓释、控释及靶向功能的药物载体可应用于癌症的化学治疗，提高抗癌药物的选择性，降低其毒副作用。

目前，为了降低癌症化学治疗的毒副作用，具有缓释、控释和靶向功能的纳米球药物载体得到了广泛的研究，比如，嫁接了叶酸的白蛋白纳米球[International Journal ofPharmaceutics 287(2004)155]、嫁接了单克隆抗体的纳米粒子[药学学报，30(9)(1995)706]、磁性白蛋白纳米粒子[Hepatobiliary Pancreat Dis Int.，3(3)(2004)365]以及热敏型聚合物胶束[J.Control.Release 65(2000)93，Colloids and Surface B：Biointerfaces 16(1999)195-205]。其中，热敏型聚合物胶束能够在化疗、热疗联合应用中主动靶向癌细胞，但是通过疏水相互作用形成的热敏型聚合物胶束具有机械强度差、稳定性不好等缺点，并且，当热敏型聚合物胶束在肿瘤组织细胞处聚集后，密集的外壳亲水性聚合物片断会发生收缩，密集地堆积在纳米胶束的表面，从而使得抗癌药物释放减慢，影响化疗药物对肿瘤的治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种热靶向纳米球抗癌药物载体，它可生物相容和生物降解，又具有缓释、控释作用，能靶向作用于癌组织细胞。

本发明的上述热靶向纳米球抗癌药物载体由两部分构成，即可生物降解的纳米球和具有低临界溶解温度(LCST)的热敏型高分子。其中，所述的纳米球的材料选自于以下可生物降解的材料：蛋白质(如牛血清白蛋白和人血清白蛋白)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、多肽、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、壳聚糖、聚乳酸-聚乙醇(PLEA)、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙醇、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚异丁基丙烯氰酯、聚磷腈以及上述各物质的衍生物中的一种或几种；所述的热敏型高分子选自于聚异丙基丙烯酰胺、聚甲基乙烯基醚[poly(vinyl methyl ether)]、聚磷氮烯(polyphosphazene derivatives)、聚N-乙烯己内酰胺[poly(N-vinylcaprolactam)]、聚甲硅烷氧基乙二醇[poly(siloxyethylene glycol)]以及上述各物质的衍生物中的一种或几种(如聚异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺和聚异丙基丙烯酰胺-N，N-二甲基丙烯酰胺)，其LCST为37～43℃。

可生物降解的纳米球可作载体包埋抗癌药物实现缓释、控释作用，为了防止体内调理作用的发生，纳米球的粒径最好小于200nm；在纳米球的表面共价交联一种LCST为37～43℃的热敏型高分子的目的是为了使该药物载体具有靶向癌组织细胞的作用。