[发明专利]一种他汀类化合物合成的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他汀类化合物的制备方法，特别是辛伐他汀合成的方法，在制备辛伐他汀的过程中以洛伐他汀为原料，在伯胺或仲胺作用下开环形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保护剂保护羟基得到洛伐他汀酰胺二硅醚，本发明在于以此为原料甲基化反应形成辛伐他汀酰胺二硅醚，辛伐他汀酰胺二硅醚在酸催化下脱保护，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸，最后闭环内酯化形成辛伐他汀的制备新方法。辛伐他汀化学名为：2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(1s，2s，6R，，8S，8aR)-1，2，6，7，8，-a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯。

背景技术

辛伐他汀(simvastatin，Zocor)为HMG-CoA还原酶抑制剂，其作用机制为辛伐他汀可逆性地抑制HMG-CoA还原酶(胆固醇合成的限速酶)，从而减少内源性胆固醇的合成。是默克公司创制的降血脂药，于1988年首次上市，商品名“舒降之”。长效，每日服一次。1992年即进入世界销售最好的心血管药的第10位。目前居全世界畅销药物的首位，1998年其销售额达39.45亿美元，比上年增长10％；1999年1季度又增加11％，达9.75亿美元。国内已有多家药厂生产。预计2002年世界总额将为53.25亿元，居销售额领先产品的第2位。1980年Merck公司在美国提出辛伐他汀化合物专利申请，1984年授权，专利号是US4444784，Merck公司也在欧洲和日本提出辛伐他汀化合物专利申请。由于当时中国尚未有专利保护制度，故辛伐他汀化合物在国内没有专利保护。通过检索辛伐他汀的国内外专利文献及合成文献，其中的制备方法较多，主要有：

(1)MERK公司的化合物专利US4444784、EP33538及其相关的专利文献

(2)洛伐他汀钾盐直接甲基化的方法(US4582915)

(3)辛伐他汀合成新方法(200410024320.7)

(4)洛伐他汀酰胺不保护直接甲基化的方法(CN1173488)

(5)CN1290261及符合药典标准的低二聚体的专利文献CN1443182

(6)W.F.Hoffman et al.，J.Med.Chem.29，849(1986).

上述主要的国内主要专利(3)、(4)、(5)提到的甲基化剂为烷基锂.仲胺和碘甲烷。甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，而国外专利(1)、(2)仅提到用甲基化剂为烷基锂，仲胺和碘甲烷。甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷。(6)的国外文献甲基化试剂也仅对碘甲烷或硫酸二甲酯加以报道。甲基化试剂中碘甲烷或硫酸二甲酯不仅价格昂贵，而且毒性较大，硫酸二甲酯作甲基化试剂收率质量也有较大的问题。而溴甲烷是一种无色无味的极毒气体，存在很大的安全问题。因此在市场竞争如此激烈的辛伐他汀产品中寻找一种既经济，又安全的甲基化试剂，是本发明的方向。甲基化后的辛伐他汀酰胺二硅醚先在酸催化下脱保护，再在碱性条件水解形成辛伐他汀酸，最后.闭环内酯化形成辛伐他汀.如何使反应温和质量更好，得到符合药典标准的更具竞争力低二聚体辛伐他汀。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，生产成本低廉，安全有效的工业化大生产的新方法。

本发明的目的是以如下的方式实现的：辛伐他汀是以洛伐他汀为原料，在伯胺或仲胺作用下开环形成洛伐他汀酰胺；再用叔丁基二甲基氯硅烷也可以是六烷基二硅脲等其它保护剂，保护羟基得到洛伐他汀酰胺二硅醚；从而用甲基化剂引入甲基使之形成辛伐他汀酰胺二硅醚；再在酸催化下脱保护；碱性条件水解形成辛伐他汀酸；最后闭环内酯化形成辛伐他汀。以上合成路线是目前国内外生产企业的主要路线。

附图说明：

辛伐他汀结构式如式(I)所示即说明书附图中的图1。洛伐他汀酰胺二硅醚结构式如式(II)所示即说明书附图中的图2。辛伐他汀酰胺二硅醚结构式如式(III)所示即说明书附图中的图3。

本发明所提供的发明新方法主要在于在辛伐他汀甲基化试剂的引入上采用专利文献及合成文献从未公开过的氯甲烷，氯甲烷不仅价格低廉，我们采用硫酸，甲醇，氯化钠制备所得，同时经硫酸和水纯化就可达到参与反应的要求.也可以其它方法制备而成再经纯化得.通过多次的实验证实以氯甲烷作为甲基化试剂可得到符合各国药典标准的产品，氯甲烷的成本在5元/公斤，对比目前工厂在用的碘甲烷市场价格在400元/公斤左右，从下表实验数据可得到较好的说明：