[发明专利]一种对神经损伤具有保护及治疗作用的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一组具有保护神经细胞及治疗神经组织损伤作用的活性小分子多肽：胸腺素β16，以及胸腺素β16与其他不同β胸腺素及异型组成的组合制剂，其药物组合物可用于治疗各种原因引起的脑损伤，脊髓损伤及外周神经损伤。

背景

神经系统包括中枢神经系统(大脑、脊髓)及外周神经系统(周围神经组织)。神经系统损伤可由多种因素引起：(1)物理损伤，直接造成损伤部位的神经组织损害，如外伤造成的脑神经组织损伤或脊髓损伤；(2)部分神经系统的临时或永久性缺血或缺氧，如中风或脑拴塞造成的脑神经组织损伤；(3)接触神经毒素，如用于治疗癌症的化学制剂或用于治疗AIDS的双脱氧胞甘；(4)慢性代谢疾病，如糖尿病或肾功能障碍引起的外周神经损伤；(5)神经退行性疾病，包括帕金森病、Alzheimer疾病等。受损的神经组织可累及一种或多种类型的神经细胞。

神经损伤后的保护与修复一直是神经科学家们面临的严峻挑战之一。经过多年的努力，许多研究已经证实，神经系统具有可塑性，不仅表现为对外界各种刺激具有强烈的代偿与适应能力，更重要的是在结构与功能上具有损伤后自身修复或重建的能力。这个过程的实现既需要启动神经细胞自身某些基因调控程序，又需要相当复杂的局部环境与条件。近年来，随着神经生长因子的发现及神经组织干细胞移植的应用，在一定程度上给治疗神经损伤带来了希望。

神经生长因子(NGF)及神经营养蛋白(NT)在神经细胞和胶质细胞发育成熟中起重要作用，并对神经细胞和胶质细胞的损伤有一定的保护作用。利用基因转染技术把神经营养因子相关基因导入哺乳动物细胞株，然后移植到脑内，或利用逆转录病毒基因载体直接感染脑内神经细胞和胶质细胞，使这些经过基因修饰的细胞在局部表达相关蛋白，从而达到治疗中枢神经系统损伤的目的。神经多潜能干细胞体外分离培养的成功为神经系统损伤后的结构重建提供了可能性。移植的干细胞可在宿主体内分化成为相应的神经细胞和胶质细胞以实现损伤修复。尽管从理论上讲这些方法有助于帮助损伤的神经细胞再生和修复，但距实际应用还有很大差距。由于受损神经细胞的再生修复是一个非常复杂的过程，单独使用这些方法很难使受损神经组织得以修复。目前转基因技术仍存在安全问题，并且受损神经细胞局部组织常伴有缺氧缺血，使移植后的神经细胞很难存活。

我们经过系列研究发现胸腺素β16能够调节肌动蛋白聚合，能够促进新血管形成及组织再生。胸腺素是存在于人体及动物体内的一组小分子多肽，可分成α及β型。α型家族的主要代表是胸腺素α1，具有增强免疫功能的作用，已广泛应用于临床治疗病毒性肝炎等。β型家族现已有16个成员，氨基酸序列具有高度同源性，其中含量最多、组织分布最广的是胸腺素β4，其次是胸腺素β10。胸腺素β4最早由胸腺中分离，具有43个氨基酸，分子量为4.9KDa，现已发现该蛋白具有多种功能，包括调节肌动蛋白聚合、促进细胞分化和迁移、促进血管形成、促进组织再生及伤口愈合等作用。胸腺素β15最初发现于前列腺癌细胞，而胸腺素β16发现于人神经母细胞瘤，各由45个氨基酸组成，分子量为5KDa。胸腺素β15和胸腺素β16的分布及功能研究甚少。

我们通过对人正常脑组织进行免疫组化染色研究，观察到脑神经细胞内同时具有胸腺素β4、胸腺素β15、及胸腺素β16的表达。体外实验显示胸腺素β16能增强视网膜神经细胞的抗损伤能力，对双氧水造成的神经细胞损伤具有保护作用。进一步以离体细胞迁移实验证明，将胸腺素β16与胸腺素β4组合使用具有协同作用，可增强其促进细胞运动的功能。因此，将几种β胸腺素按各种比例组成组合制剂，可加强其促进血管形成、促进组织再生及保护神经细胞等作用，具有重要的临床应用价值。

本发明的描述

本发明起始于通过对人正常脑组织进行免疫组化染色研究，观察到脑神经细胞内同时具有胸腺素β4、胸腺素β15、及胸腺素β16的表达。提示这些多肽很可能对神经细胞分化和功能具有重要作用。

本发明进一步以离体培养的视网膜神经细胞作为神经细胞模型，用双氧水造成神经细胞损伤，观察胸腺素β16对神经细胞的保护作用。实验结果显示，与对照组比较，胸腺素β16能有效地防止由双氧水引起的神经细胞死亡。胸腺素β16增强细胞的自我保护、抗损伤能力，对神经细胞具有明显的保护作用。