[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括：

1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；

2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；

3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，

合成路线为：

其中

a：SOCl₂，(S)-3-aminoquinuclidine

b：NaBH₄，BF₃·OEt₂

c：BF₃·OEt₂，ClCO₂CCl₃。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中，在有机溶剂中将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜反应，反应条件为常压、温度为30-80℃，反应时间1-6小时，然后在相同温度下加入(S)-3-氨基-奎宁环胺反应1-3小时，三者摩尔比为1.0∶0.8-1.5∶0.8-1.5。

3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯。

4.权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中(S)-四氢萘甲酸∶二氯亚砜∶(S)-3-氨基-奎宁环胺的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0，反应温度为50℃，所述有机溶剂为甲苯。

5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤2)中，在-10-15℃的温度下先将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂溶于有机溶剂中，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚，三者摩尔比为1.0∶3.0-6.0∶4.0-10.0，常压下温度由室温反应0.5小时升高为50-90℃，接着还原反应1-12小时。

6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌和氢化铝锂；所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯。

7.权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺∶还原剂∶三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶4.0∶5.25，反应温度为60℃，所述还原剂为硼氢化钠，所述有机溶剂为四氢呋喃。

8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤3)中，在惰性气体的保护下，按(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯摩尔比为1.0∶0.5-1.5溶于有机溶剂中，在常温常压下反应10-36小时，加入三氟化硼乙醚溶液1.5-6.0摩尔，30-80℃反应3-12小时后，降温至常温，加入盐酸和水，30-80℃再反应0.5-3小时。

9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、或苯，所述的惰性气体为氮气或氩气。

10.权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺∶氯甲酸三氯甲酯∶三氟化硼的摩尔比为1.0∶0.7∶3.0，加入三氟化硼乙醚溶液后反应温度为60℃，所述有机溶剂为甲苯，所述惰性气体为氮气。

11.权利要求2、5或8所述的合成方法，其特征在于所述1)、2)、3)步骤中分别进一步包括对产物进行鉴定和/或纯化分离的步骤。

12.权利要求11所述的合成方法，其特征在于所述鉴定为薄层层析色谱分析，所述纯化分离包括降温、酸化、碱化、提取、浓缩和/或过滤、重结晶的步骤。

13.权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应过程在同一反应器或不同反应器中进行。