[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的新合成方法。

背景技术

肿瘤化疗常常引发呕吐。2003年7月25日，瑞士Helsinn公司研发的化合物选择性5-羟色胺受体拮抗剂-盐酸帕洛诺司琼获美国FDA批准用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，约有17.5万个剂量被应用，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。

关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国外有不多的报道^[1～4](1.Synthesis 1996，816；2.Org.Proc.Res&Deve.，1997，1，117-120；3.US patent：US 5,510,486；4.J.Med.Chem.，1993，36，2645.)，而国内还没有。总的归纳一下，有下面几条合成路线：

工艺路线1：以萘甲酸3为起始原料，在10％的钯碳催化氢化作用下，生成5，6，7，8-四氢萘甲酸4。后者与二甲亚砜及(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐进行酰化反应生成酰胺5，其在正丁基锂的作用下生成双阴离子的中间体，后者在N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中与盐酸反应得到帕洛诺司琼的前体化合物1，最后在10％的钯碳催化氢化作用下重结晶得到目标产物帕洛诺司琼2(Scheme 1)。在这条路线中有用到危险品-正丁基锂，同时最后一步需要进行手性柱拆分，对仪器设备要求较高(需要用制备型的高效液相)且这步反应产率(26％)不理想。综合以上，这条路线并不是最佳的。

Scheme 1^[1～2]

(a)H₂/10％Pd-C or PtO₂；

(b)1.SOCl₂；2.(S)-3-aminoquinuclidine；93％

(c)1.n-BuLi(2equiv)；2.DMF；3.HCl；77％

(d)H₂/10％Pd-C；26％

工艺路线2：以1，8-萘二甲酸酐6为起始原料，与(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应得到酰亚胺7的三氟醋酸盐，化合物7在10％的钯碳作用下选择性地催化氢化其中的一个芳香环，得到酰亚胺8。后者与硼氢化钠反应，选择性地还原发生在位阻小靠脂肪环近的羰碳上得到化合物9，经酸化去除络合上的硼化物，同时进行脱水反应形成化合物1，而1到2的转变是通过10％的钯碳催化氢化来实现的。整个路线的总产率为43％(Scheme 2)。这条路线的产率比路线1的产率高，但是实验中的d步骤中可能出现二醇的副产物，影响了主要产物1的含量和提纯，如果有二醇的副产物干扰直接会影响目标产物的质量，导致出现4个可能的非对映异构体。因此路线2也不是最经济合理的试验路线。

Scheme 2^[3～4]

(a)(S)-3-aminoquinuclidine，93％

(b)H₂/10％Pd-C

(c)NaBH₄

(d)HCl/i-PrOH，81％for 7 to 1

(e)H₂/10％Pd-C，57％

上述方法均存在某些不足之处，如具有收率低或后处理复杂，不易纯化及其所用的试剂较危险等缺陷，因而必须改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成方法。该合成方法的工艺过程简单、易于控制、对设备无特殊要求并可在同一反应器中或多个反应器中分布进行合成。

根据本发明的目的，本发明采用合成路线3进行盐酸帕洛诺司琼的合成，一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括：

1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；

2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；

3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，合成路线3如下所示：

a)SOCl₂，(S)-3-aminoquinuclidine

b)NaBH₄，BF₃·OEt₂