[发明专利]辛二酰苯胺异羟肟酸制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明提供了具有特定溶解特征的药物组合物或结晶组合物，所 述组合物包含辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)或其可药用盐作为活性组分.本发明提供了制备所述结晶组合 物或药物组合物的方法。本发明还提供了具有特定粒径分布的组合 物。

发明背景

在本申请中，通过括号内的阿拉伯数字来引用多个不同出版物作 为参考.对于这些出版物的完整引用可参考说明书结尾处。

癌症是其中细胞群体在不同程度上已经变得对于通常支配增殖和 分化的控制机制没有反应.多年来，对于癌症的化疗，主要有两种基 本策略：a)通过干扰性激素的产生或外周作用来阻断激素依赖性肿 瘤细胞增殖；和b)通过将其暴露于细胞毒性物质来直接杀死癌细胞， 所述细胞毒性物质损伤肿瘤和正常细胞群体.

还通过诱导肿瘤细胞的终端分化来尝试进行癌症治疗(1)。据报 道，在细胞培养模型中，已经通过将细胞暴露于各种刺激来进行分化， 这些刺激包括：环AMP和视黄酸(2，3)、阿柔比星和其它蒽环类药 物(4)。

尽管在肿瘤学领域已经取得了很多进展，但是大部分实体瘤在晚 期仍然是不能治愈的.细胞毒害治疗在很多情况下使用，然而，对于 患者，其经常引起高的发病率，而没有显著的临床益处。人们正在开 发能够治疗和控制晚期恶性肿瘤的具有较低毒性和较高特异性的活性 剂。

有大量证据表明，致肿瘤转化不必须破坏癌细胞进行分化的潜力 (1，5，6)。有很多具有以下特征的肿瘤细胞的实例：这些肿瘤细胞 对于正常增殖调节剂没有反应，并且在其分化程序的表达中似乎被阻 断，可以被诱导进行分化和停止复制.有多种活性剂，包括一些比较 简单的极性化合物(5，7-9)、维生素D和视黄酸衍生物(10-12)、 类固醇激素(13)、生长因子(6，14)、蛋白酶(15，16)、肿瘤促进 剂(17，18)和DNA或RNA合成抑制剂(4，19-24)可以诱导各种 转化的细胞系和初始人肿瘤移植物以表达更多分化的特征。

组蛋白脱乙酰化酶抑制剂例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)属 于具有诱导肿瘤细胞生长抑制、分化和/或细胞程序死亡的能力的活性 剂类别(25).这些化合物靶向肿瘤细胞变为恶性的能力所固有的机 制，因为在能够有效抑制动物中肿瘤生长的剂量下，他们似乎不具有 毒性(26).有几个证据表明，组蛋白乙酰化和脱乙酰化是实现细胞 中转录调控的机制(27).据信这些作用是经由染色质结构的改变， 通过改变组蛋白对于核小体中卷曲DNA的亲合力来进行的。在核小 体中已经鉴定出了5类组蛋白(称为H1、H2A、H2B、H3和H4)。 每个核小体在其核心内含有两个类型的组蛋白，除了对于H1，其单 独地存在于核小体结构的外层部分中.据信，当组蛋白是低乙酰化时， 则组蛋白对于DNA磷酸骨架具有更大的亲合力.该亲合力引起DNA 紧密地结合在组蛋白上，并且使得DNA难以达到转录调控元件和结 构。乙酰化状态的调控通过两种酶复合物，组蛋白乙酰转移酶(HAT) 和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间的活性平衡而发生.据信，低乙酰 化状态能够抑制所结合的DNA的转录。该低乙酰化状态被包括HDAC 酶在内的大多蛋白复合物催化.特别是，已经证实，HDAC催化乙酰 基从染色质核心组蛋白上的除去.

已经证实，SAHA(ZOLINZA^TM(vorinostat))可用于治疗癌症， 选择性地诱导肿瘤细胞的终端分化，诱导细胞生长抑制和/或诱导细胞 程序死亡。据信，SAHA对HDAC的抑制是通过与该酶的催化位点 之间的直接相互作用来发生的，这是通过X-射线晶体学研究来证实的 (28)。据信，HDAC抑制的结果不具有对于基因组的泛化作用，而 是仅影响一小组基因组(29).使用与HDAC抑制剂一起培养的恶性 细胞系来进行的DNA微分析所提供的证据表明，有限(1-2％)数量 的基因其产物发生了改变。例如，在培养物中被HDAC抑制剂处理 的细胞表现出细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的一致诱导(30)。 该蛋白在细胞周期阻抑中起重要作用.据信，HDAC抑制剂通过以下 方式提高p21的转录：在p21基因区域传播高乙酰化状态，由此使得 基因能够到达转录结构.在区域结合组蛋白的乙酰化中，其表达不被 HDAC抑制剂影响的基因不表现出改变(31).

发明概述