[发明专利]包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

在欧洲专利EP 0 162 036 B中公开了左乙拉西坦或(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，一种左旋化合物，可作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击(aggressions)的保护剂并具有以下通式。

该化合物还可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。

在Rote Liste Service Gmbh″Rote Liste 2003，2002，ECV-Editio Cantor，Aulendorf，Germany中记载了含有250mg，500mg或1000mg左乙拉西坦的薄膜包衣片。成分是玉米淀粉，聚维酮K30，滑石，胶体无水二氧化硅，硬脂酸镁，和包衣中的羟丙甲纤维素，macrogol 4000，二氧化钛。

随着时间推移包括左乙拉西坦的药物组合物可能存在改变的活性物质释放动力学。这可能导致活性成分在释放时更慢并且因此减少药物组合物的稳定性。这种稳定性降低的结果之一使药物组合物更早失效。

根据一个方面，本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物的总重量的

2.0至9.0％重量的崩解剂，

0.0至3.0％重量的助流剂，

0.5至6.0％重量的粘合剂，和

0.0至1.0％重量的润滑剂。

如本文所用，术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。

在本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据组合物所施用的哺乳动物和所治疗的疾病而变化。

如本文所用，术语“崩解剂”定义为在水中或胃肠液中促进片剂崩解或活性成分分散的材料。崩解剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

崩解剂的实例是淀粉，交联羧甲纤维素钠，也称为交联羧甲基纤维素钠，和聚乙烯聚吡咯烷酮。根据本发明优选的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素钠。根据本发明更优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠。

优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的3.0至7.0％重量的崩解剂，更优选3.0至5.0％重量的崩解剂，最优选3.9％重量的崩解剂。

如本文所用，术语“助流剂”定义为可改善粉末流动性并因此可填充入压片机压缩室的材料。助流剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

助流剂的实例是滑石，淀粉，硬脂酸与无水胶体二氧化硅。根据本发明优选的助流剂是无水胶体二氧化硅。

优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的助流剂，更优选1.0至2.0％重量的助流剂，最优选1.9％重量的助流剂。

如本文所用，术语“粘合剂”定义为能够粘合不能仅仅通过压缩力结合的颗粒的材料。粘合剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

粘合剂的实例是macrogol，微晶纤维素，蔗糖，甘露糖醇或者山梨糖醇。根据本发明优选的粘合剂是macrogol。根据本发明最优选的粘合剂是聚乙二醇6000，也称作macrogol 6000.

如本领域技术人员所理解，聚乙二醇后的数字“6000”指聚乙二醇的平均分子量。

通常，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至4.0％重量的粘合剂。

特别地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.5至2.5％重量的粘合剂。

优选地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.7至1.8％重量的粘合剂，更优选0.8至1.6％重量的粘合剂，最优选0.9％重量的粘合剂。

如本文所用，术语“润滑剂”定义为能够减少粉末对冲头的粘附和颗粒之间摩擦力的材料。润滑剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

润滑剂的实例是滑石，硬脂酸镁或者硬脂酸钙。

根据本发明优选的润滑剂是硬脂酸镁。

通常，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.75％重量的润滑剂。

特别地，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0.0至0.50％重量的润滑剂。