[发明专利]基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法

说明书

相关申请

本申请要求2005年1月10日提交的美国临时专利申请号60/642,866和2005年6月14日提交的60/690,823的权益，其内容通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明包括基本上纯的酒石酸托特罗定。

发明背景

托特罗定是用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症其它症状的毒蕈碱受体拮抗剂。当与足够强的酸反应时，托特罗定作为胺形成酸加成盐。药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的托特罗定的药学上可接受的盐为酒石酸盐，即L-酒石酸(R)-托特罗定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的结构式如下式I所示：

式I

Pharmacia&Upjohn在市场上以Detrol LA^名称销售酒石酸托特罗定，其中片剂HPLC分析表明存在很多杂质，如表1所示。RRT为HPLC上的相对保留时间。

表1：

                    相关物质(HPLC面积％)  RRT  0.18  RRT  0.22  RRT  0.27  RRT  0.33  RRT  0.50  RRT  1.0  Detrol LA(4mg)  批号：04HPK  有效期至：  2004年10月  0.20  0.16  0.08  0.11  0.11  99.27

酒石酸托特罗定及其制备方法首次在美国专利号5,382,600中公开。该′600专利公开了通过用三溴化硼脱去式II二异丙基-[3-(2-甲氧基甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺的甲醚保护基，然后用碱萃取式III托特罗定碱，然后用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体，来制备托特罗定。

式II                           式III

托特罗定或任何活性药物成分(API)中不期望有杂质，在极端情况下，用含API的剂型治疗，甚至可能对患者有害。

除作为API有效期因素的稳定性外，在工业化生产过程中制备的API的纯度显然是商品化所必需的条件。在工业化生产过程中引入的杂质必须限制在极少量，优选基本上不存在。例如ICH Q7A指南要求API生产商，通过在生产过程中规定原料质量；控制工艺参数例如温度、压力、时间和化学计量比；和包括纯化步骤例如结晶、蒸馏和液-液萃取，将工艺杂质控制在设定限度以下。