[发明专利]无定形缬沙坦的制备方法

说明书

本申请要求对2005.1.11递交的美国临时专利申请60/642,955的优先权的利益。

技术背景

缬沙坦，也称作(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺，具有下述结构：

分子式    C₂₄H₂₉N₅O₃

分子质量  435.52

精确质量  435.227040

组成      C66.19％ H6.71％ N16.08％ O11.02％

熔点范围  105-110℃

并作为游离酸以商品名DIOVAN销售。DIOVAN口服药片的处方剂量为40mg、80mg、160mg和320mg缬沙坦。

缬沙坦和/或其中间体在各种各样的参考资料中都有披露，包括美国专利5,399,578、5,965,592、5,260,325、6,271,375，WO 02/006253、WO 01/082858、WO 99/67231、WO 97/30036，Peter Bühlmayer等人，Bioorgan.& Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)，Th.Moenius等人，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)以及Qingzhong Jia等人，中国医药工业杂志，32(9)385-387(2001)，在此全部引入作为参考。

缬沙坦是一种作用于AT1受体类型的口服活性特效血管紧张素II拮抗剂。缬沙坦被用于治疗高血压。美国专利6,395,728涉及采用缬沙坦来治疗与糖尿病有关的高血压。美国专利6,465,502和6,485,745涉及采用缬沙坦来治疗肺癌。美国专利6,294,197涉及固体口服剂型的缬沙坦。在此引入这些专利作为参考。

本发明涉及缬沙坦的固态物理性能。通过控制固体缬沙坦的形成条件可影响这些性能。固态物理性能包括，例如磨碎固体的流动性能。在药品加工过程中，流动性能影响原料是否容易操作。当粉状的化合物颗粒不容易彼此流过时，配方专家在设计一个药片或胶囊配方时就必须考虑该因素，这可能需要使用助流剂如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。

药物化合物的另一项重要物理性能是它在水性液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率具有治疗意义，因为它给口服活性成分到达患者血流中的速度强加一个上限。在配制糖浆、酏剂和其它液态药剂时也要考虑溶解速率。化合物的固态形式还可能影响其压缩行为和储存稳定性。

这些实际的物理特征受到晶胞中分子构型和取向的影响，分子构型和取向定义了一个物质独特的多晶形。多晶形可使其热行为不同于无定形材料或另一种多晶形。可在实验室采用诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等技术来测定热行为，并据此辨别出某些多晶形的类型。特殊的多晶形还可引起光谱性能的截然不同，这可由粉末X-射线结晶学、固态¹³C NMR谱和红外光谱来测得。

美国专利5,399,578(在此引入作为参考)在其实施例16中制得缬沙坦并披露：“熔点范围105-115℃(得自醋酸乙酯)。”

在Merck Index，第12版，1996，1691页的第10051号是这样描述缬沙坦的：“得自二异丙基醚的晶体，熔点116-117℃。”Merck Index可能叙述了在德国申请的EP 0 443 983中实施例37的产物。MerckIndex没有对该产物的其它方面进行表征。

在Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43，1249页的1245-1252中([¹⁴C₂]缬沙坦2的合成)，有对于从醋酸乙酯与己烷的1∶1混合物中结晶制备缬沙坦的描述。重复该过程可得到具有图1所描述的X-射线粉末衍射谱图(最下面的谱图)的样品。图1谱图显示出弥散的X-射线衍射，表明无定形材料的存在。