[发明专利]双重PPAR激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置

说明书

许多人患有由灌注心脏和其它主要器官的血管的逐渐阻塞造成的循环系统疾病。该类患者体内严重的血管阻塞常常导致局部缺血损伤、中风、心肌梗死或充血性心力衰竭。限制或妨碍冠状血管或外周血管血流的动脉粥样硬化损害是造成包括冠心病和中风在内的局部缺血性疾病发病和死亡的主要原因。为了阻止该疾病的进程并预防其中心肌或其它器官受损的更晚期的疾病状态，可以使用医学血管形成操作，如经皮冠状动脉腔内血管成形术(PCTA)、进行支架放置(stent placement)的经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内斑块旋切术、旁路移植术或其它类型的血管移植操作。

在血管形成术操作后，进行了这种处理的动脉粥样硬化患者中10-80％的患者发生冠状动脉再狭窄(糖尿病和非糖尿病中的再狭窄)，其取决于所用的操作和动脉部位。除打开动脉粥样硬化所阻塞的动脉外，血管形成术也损伤了血管壁中的腔内皮细胞内层和平滑肌细胞，因此引起了血栓形成和炎性响应。细胞衍生生长因子如血小板衍生生长因子、浸润性巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可引起平滑肌细胞中的增生和迁移响应。在局部增生和迁移的同时，炎性细胞也侵入血管损伤部位并且可迁移到血管壁的更深层中。增生/迁移通常开始于损伤后一至两天内，其取决于所用的血管形成术操作，持续数天和数周。血管狭窄和血管再通(re-canalization)诱导的再狭窄在糖尿病、特别是胰岛素依赖性糖尿病中是一个特别严重的问题。

在腔扩张后，动脉粥样硬化损害和血管中层(media)中的细胞迁移、增生和/或分泌大量细胞外基质蛋白。增生、迁移和细胞外基质合成一直持续至被损害的内皮层被修复，这时，内膜中的增生变慢。新形成的组织被称为新内膜、内膜的增厚或再狭窄损害并且通常使得血管腔变窄。此外，血管腔变窄也可能是由于导致内膜进一步增厚或增生的结构性重构例如血管重构而发生的。

此外，还有不限制或阻塞血管血流但是形成所谓的“不稳定的斑块(vulnerable plaque)”的动脉粥样硬化损害。该类动脉粥样硬化损害或不稳定的斑块易于破裂或溃疡，从而导致了血栓形成并且可以产生不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死。可以用温度记录法来探测发炎的动脉粥样硬化斑块。

过氧化物酶体增殖子受体(PPAR)激动剂参与许多生物学过程和疾病状态(包括高胆固醇血症、高脂血症和糖尿病)。PPARs是转录因子(包括甾族化合物、甲状腺和维生素D受体)核受体超家族的成员。其在控制调节脂质代谢的蛋白的表达中起一定作用。此外，PPARs被脂肪酸和脂肪酸代谢物活化。有三种PPAR亚型——PPARα、PPARβ(也被称为PPARδ)和PPARγ。各受体表现出不同的组织表达方式并且在被不同结构化合物活化方面有差异。例如，PPARγ在脂肪组织中表达数量最高，并且在骨骼肌、心脏、肝脏、小肠、肾、血管内皮和平滑肌细胞以及巨噬细胞中的表达水平较低。PPAR受体参与调节胰岛素敏感性和血糖水平、巨噬细胞分化、炎性响应和细胞分化。因此，已经表明PPARs与肥胖、糖尿病、致癌作用、与动脉粥样硬化的过度增生、高血脂症和高胆固醇血症有关。

就血管平滑细胞增生性疾病或病症而言，在PPAR激动剂方面有一些相矛盾的假设。一些参考资料表明选择性生PPARγ激动剂可以保护脉管系统不受糖尿病增强的损伤的影响，这是因为其是血管平滑肌细胞(VSMC)迁移途径的有效抑制剂。见Goetze等人，J Cardiovasc Pharmacol，第33卷，第5期，第798-806页(1999)。但是，已经表明PPARδ在与VSMC增生有关的疾病如原发性动脉粥样硬化和再狭窄的病理学中起重要的作用，这是因为通过增加细胞周期蛋白A和CDK2以及降低p57(kip2)而使得PPARδ在VSMC增加的融合后细胞增生中过表达。见Zhang等人，J Biol Chem，第277卷，第13期，第11505-11512页(2002)。此外，在将PPARγ配体与PPARα配体进行比较的另一项研究中，发现PPARγ配体罗格列酮减少了脂肪和lean Zucker大鼠囊损伤后内膜的超常增生，但是PPARα配体非诺贝特却无此作用。因此，仍然认为PPAR激动剂具有不统一的效力或者在一些PPAR激动剂的情况中，其对VSMC增生性疾病或病症根本没有作用或者竟然是这些疾病或病症的病因。

由于上述原因，需要可单独使用或者联合使用用于治疗和/或预防VSMC疾病或病症的双重PPARα/γ激动剂。