[发明专利]在有哮喘或支气管痉挛病史的患者中检测心肌功能障碍的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年1月12日提出的美国临时申请60/643,481的权益，引其公开全部入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及检测和/或诊断有哮喘或支气管痉挛史的病人的心肌功能障碍的方法。特别地，本发明使用binodenoson或其它选择性腺苷A_2a激动剂作为药理应激物，并与数种现有的无创和有创诊断操作中的任一种相联合。

发明背景

腺苷从20世纪20年代早期起即已知为具有强效的血管扩张活性。它是由身体大多数组织在应激特别是低氧和缺血应激下释放的局部激素(参见Olsson等，Physiological Reviews，70(3)，761-845，1990)。这样，腺苷和腺苷释放剂目前通常为诊断目的用来模拟应激状况(参见A.N.Clark和G.A.Beller.The present role of nuclear cardiology in clinicalpractice.Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging2005；49：43-58)。

在当前使用应激模拟剂(药理应激物)作为冠状血管显像手段以获得冠状动脉疾病的诊断结果中，心肌灌注显像是最常见的方法。这通过注射药理应激物例如大约1mg/kg体重剂量的腺苷，随后注射显像剂例如放射性核素，以及使心脏成像以检测任何冠脉循环病变的程度来完成。

心肌灌注显像的机理如下：作用于冠脉腺苷受体的腺苷引起冠状微动脉的舒张，从而增加通过心脏的血流量。这种作用是短期的，并且在1mg/kg的剂量下，腺苷不会扩张其它外周血管而产生显著的全身低血压。病变的或者其他阻断的冠状血管不会响应腺苷而进一步扩张，并且随后显像剂通过心脏的流量在这些灌注不足区域相对于心脏其它较正常区域少。得到的图像能使诊断医生对冠脉灌注缺陷的量和严重性进行定量。此分析对于医生选择任何进一步的治疗和介入过程极为重要(参见例如美国专利5,070,877和4,824,660)。

腺苷和类似作用的类似物的使用涉及特定副作用。腺苷作用于腺苷受体的最少三种亚类：A₁、A₂和A₃。A₂受体亚型存在于血管中，并且进一步分为A_2a和A_2b受体亚型(参见Martin等，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，265(1)，248-253，1993)。不受任何特定理论约束，相信A_2a受体负责介导冠脉扩张和在诊断过程中提供所需的腺苷作用。A₁受体亚型当被腺苷激活时，其作用尤其是减慢启动心跳的电活动的频率和传导速度。有时腺苷，特别是在剂量接近1mg/kg时，甚至在诊断过程中阻断(停止)心跳，这是非常不希望的作用。

另一个与施用腺苷相关的副作用是哮喘患者的支气管收缩。支气管收缩与肥大细胞上腺苷A₃受体的激活作用有关。(参见J.Linden.Trends.Pharmacol.Sci.15：298-306(1994))。此外，腺苷在美国专利6,248,723中被描述为哮喘激惹剂。因此，腺苷和腺苷释放剂的副作用基本上源于对各种腺苷受体亚型的非选择性刺激。

由于与施用腺苷有关的副作用、特别是支气管收缩，罹患哮喘和支气管痉挛史的患者被排除于使用腺苷、dypyrimidamole和腺苷类似物作为药理应激物的心肌显像方法之外。包括在排除类中的患者是有例如喘鸣的症状或严重支气管痉挛史的患者。这些症状在遭受哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中通常很明显。

尤其哮喘，是影响了近一千两百万美国人的肺部重要疾病。哮喘通常特征是周期性气流受限和/或对导致气道过度狭窄的多种刺激的高响应性。其它特征可包括气道炎症、嗜曙红细胞增多和气道纤维化。

哮喘的患病率(即发病率和持续时间两者)正在增加。当前患病率接近人口的10％并且在过去20年中增加了25％。然而更让人关心的是死亡率的上升。当结合急诊室就诊和住院的增加时，近期数据提示哮喘严重度正在上升。虽然大多数哮喘病例易于控制，但是对那些患有较严重疾病的患者来说，花费、副作用和时常的治疗无效都是严重问题。