[发明专利]2,4－嘧啶二胺化合物的前药及其应用

说明书

1.交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求了2005年1月19日提交的临时申请序列号 60/645,424、2005年2月18日提交的临时申请序列号60/654,620的在先权利。这些 临时申请的内容通过参考完整地纳入本申请书。

2.发明领域

本发明涉及生物活性2，4-嘧啶二胺化合物的前药，含有该前药的药物组合物，制 造该前药的中间体和合成方法，以及将该前药和组合物用于各种情况如用于治疗或 预防各种疾病的方法。

3.发明背景

诸如IgE的高亲和力受体(FcεRI)和/或IgG的高亲和力受体(FcγRI)的Fc受体的交 联，在肥大细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一个信号级联，导致产生许多不 利后果的化学介质的释放。例如，这样的交联导致I类(立即)过敏性超敏反应的预形 成介质(例如组胺)经由脱粒作用从小粒中的储存位置释放。它也导致其它介质(包括 白三烯素，前列腺素和血小板激活因子(PAF))的合成和释放，这些介质在炎症反应中 扮演重要角色。在Fc受体交联时被合成和释放的其他介质包括细胞因子和一氧化氮。

通过Fc受体(例如FcεRI与/或FcγRI)交联而激活的信号级联包含大量细胞蛋白 质。酪氨酸激酶是其中最重要的细胞内信号传播剂。而且，参与跟FcεRI与/或FcγRI 受体交联相关的信号转导途径及其它信号转导级联的重要酪氨酸激酶是Syk激酶(参 看Valent等人，2002，Intl.J.Hematol.75(4)：257-362)。

FcεRI和FcγRI受体交联后所释放的介质是造成许多不利后果的原因，或者在其 中扮演重要角色。最近，已经发现了能抑制FcεRI和/或FcγRI信号级联并具有许多 治疗用途的不同种类的2，4-嘧啶二胺化合物。参见，例如，2003年1月31日提交的 美国申请序列号10/355,543(US 2004/0029902A1)，2003年1月31日提交的国际申请 序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)，2003年7月29日提交的美国申请序列号 10/631,029(＿＿)，国际申请序列号PCT/US03/24087(WO 2004/014382)，2004年7 月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，以及国际申请序列号 PCT/US2004/24716(＿＿)。尽管这些化合物中的许多显示出良好的生物利用度性 质，在一些情况下可能需要调整其溶解性或其它性质，从而使其通过特定给药途径 的生物利用度实现最优化。

4.发明概述

本发明提供了具有众多生物活性的2，4-嘧啶二胺化合物的前药及其治疗用途，含 有该前药的组合物，用于合成该前药的方法和中间体，以及将该前药用于各种体外 和体内情况、包括治疗和/或预防至少部分由通过激活Fc受体信号级联介导的疾病的 方法。