[发明专利]用于治疗阿尔茨海默氏病的氨基甲基β－分泌酶抑制剂

说明书

相关申请的相互参照

本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求在2005年1月19日提交的U.S.临时申请系列号60/644925的优先权。

发明领域

本发明涉及一类用作β-分泌酶抑制剂的氨基甲基化合物，并且涉及其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的治疗。

发明背景

阿尔茨海默氏病的特征在于大脑中以胞外斑和胞内神经原纤维缠结形式存在的淀粉样蛋白异常沉积。淀粉样蛋白蓄积的速度是自大脑中形成、聚集和溢出速率的组合。一般可接受的是淀粉样蛋白斑块的主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也称之为Aβ，β-蛋白和βAP)，后者为更大体积的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，该结构具有大的胞外域、跨膜区和短胞质尾(short cytoplasmic tail)。Aβ结构域包含APP的胞外和跨膜结构域两个部分，因此它的释放意味着存在两个不同的蛋白水解活动，以生成其NH₂-和COOH-末端。至少存在两个分泌机制，其自膜释放APP并且生成可溶性的COOH-截短形式的APP(APPs)。自膜释放APP及其片段的蛋白酶称之为“分泌酶”。大多数APPs通过公认的α-分泌酶释放，其在Aβ蛋白内裂解以释放α-APPs，并且阻止释放完整的Aβ。小部分的APPs通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，其在邻近APP的NH₂末端裂解并且产生含整个Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。

因此，β-分泌酶或者β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致大脑中的异常的APP裂解、Aβ产生和β淀粉样蛋白斑块聚集，其为阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，可抑制β-分泌酶或者BACE的治疗药物可以用于治疗阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或者BACE的活性，因而预防不溶性Aβ形成和阻止Aβ的产生，可用于治疗阿尔茨海默氏病。

发明概述

本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂，因而用于治疗其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的氨基甲基化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的此类疾病中的用途。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以及它们的各对映体和非对映体：

其中：

A为具有5或6个环原子的杂芳基；

Q¹为-C_0-3亚烷基，其中所述亚烷基为未取代的或被一个或多个以下基团取代

(1)卤代，

(2)-C_3-12环烷基，

(3)-OH，

(4)-CN，

(5)-O-C_1-10烷基，和

(6)-C_1-10烷基；

R¹选自

(1)-C_6-10芳基，

(2)杂芳基，

(3)-C_1-10烷基，和

(4)-C_3-8环烷基，所述环烷基任选地稠合于C_6-10芳基，

其中所述R¹烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分为未取代的或被一个或多个以下基团取代

(a)卤代，

(b)-C_1-10烷基，其中所述烷基为未取代的或被卤素取代，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_3-12环烷基，和

(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹选自