[发明专利]甲磺酸芬洛多潘的制备方法

说明书

相关申请

该申请要求于2005年1月24日提出的美国临时申请号60/646 942、2005年2月3日提出的美国临时申请号60/649 801和2005年4 月11日提出的美国临时申请号60/670 419的利益，因此它们作为参考 资料加以引用。

发明领域

本发明涉及生产甲磺酸芬洛多潘(Fenoldopam)及其中间产物的方 法。

发明背景技术

甲磺酸芬洛多潘的化学名是6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(p-羟基苯基)-1H- 3-苯并吖庚因-7，8-二醇-甲烷磺酸，它具有下述结构：

它是一种快速-作用的血管扩张药，对像多巴胺D₁受体具有激动剂 的效果，而对α₂-肾上腺素受体具有仅适度的亲和力。它是一种外消旋 混合物，其中R-异构体对像D₁受体的亲合力比S-异构体高约250倍。 芬洛多潘对像突触前D₂-多巴胺受体或对α-或β-肾上腺素受体没有任 何激动剂的效果，并且没有显现出影响血管紧缩素-转化酶的活性。对 于动物，芬洛多潘使冠状、肾、肠系膜和外周动脉扩张，尽管血管舒 张在整个血管床中不是等同的。在正常与高血压患者中，芬洛多潘似 乎使肾出球和入球小动脉扩张，从而增加肾的血液流。但是，还没有 证明对患有心力衰竭或肝或严重肾疾病的病人的肾功能具有有益的临 床效果。

合成制备甲磺酸芬洛多潘(称之FM)涉及伯胺烷基化的关键步骤。 US专利4 197 297和4 171 359公开的合成方法是将等摩尔量的氧化苯 乙烯与3，4-二烷氧基-2-卤苯乙胺进行加热，得到关键的中间产物，中 间产物III。

中间产物III

这些专利公开了通过与p-甲氧基氧化苯乙烯缩合，将2-氯3，4-二 甲氧基苯乙胺，即2-氯高藜芦胺直接转化成中间产物III，然而，中间 产物III的产率仅仅达到19％。

EP 0125053公开的合成方法包括p-甲氧基-苯甲酰甲醛甲基半缩硫 醛与2-氯高藜芦胺缩合，接着将得到化合物中的羰基官能和硫醚还 原，得到期望的中间产物III，但是，制备原料p-甲氧基-苯甲酰甲醛甲 基半缩硫醛是复杂的，且又费时。

U.S.专利5 292 521公开了一种合成方法，该方法包括使用扁桃酸 甲酯与2-氯高藜芦胺缩合。但是，制备扁桃酸甲酯(该方法中的中间产 物)需要二硼烷还原步骤，它没有选择性，即在缩合后得到至少一种副 产物。与2-氯高藜芦胺缩合后，需要附加步骤获得中间产物III，它的 产率达到40％。

Weinstock等人(《J.MED.CHEM.》，1986，29，2315)公开了一种合 成方法，该方法包括使用2-叔-丁氧基-1-溴-p-甲氧基苯乙烯，代替p- 甲氧基氧化苯乙烯。但是，制备2-叔-丁氧基-1-溴-p-甲氧基苯乙烯需要 对市场上获得的原料进行四个步骤处理。与2-氯高藜芦胺缩合后，需 要附加的还原步骤得到中间产物III。

因此，克服已知方法局限性的使用易获得原料的可选择合成方法 应是理想的。

发明简要说明

一方面，本发明提供通过下式I2-氯高藜芦胺(2- chlorohomoveratrylamine)：

与每摩尔当量的式I游离碱(式I2-氯高藜芦胺)为不高于1/3摩尔 当量的下式II2-卤-4’-甲氧基苯乙酮的烷基化反应：

制备下式芬洛多潘中间产物II的方法：

另一方面，本发明提供一种方法，该方法是制备如本发明方法所 描述的芬洛多潘中间产物II，再将它转化成甲磺酸芬洛多潘，这样制 备甲磺酸芬洛多潘。

另一方面，本发明提供制备下述结构式II-s中间产物II的盐的方 法：

该方法包括在水的存在下，让溶于与水不相混的有机溶剂中的芬 洛多潘中间产物II与强酸结合，式中X是强酸，优选地，X是HBr。