[发明专利]PPAR－α调节剂的制剂及给药方案

说明书

发明领域

本发明涉及用PPAR-α调节剂治疗疾病或病症的方法。特别是， 本发明涉及PPAR-α激动剂及其组合物的给药方案。本发明的再一实 施方案是2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸的口服制剂，每剂量单位含75μg 或更少的2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三 唑-3-基]丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸。

发明背景

正在研究PPAR-α激动剂用于治疗或预防心血管病症和/或异常脂 血症。本领域已知PPAR-α激动剂化合物。例如，WO 02/038,553(本 文的“′553专利”)公开了PPAR激动剂化合物、其制备方法、制剂及 用途。然而，申请人意识到没有教授小于每日口服剂量的选择性 PPAR-α激动剂化合物的公开文献。

′553文献教授可用每日给药方案给予本文所述的PPAR调节剂。 所述方案可包括在一天内以分剂量给予的总日剂量；然而，所述给 药方案不引导技术人员采用小于每日周期性给药的目的剂量。

药物给药方案一般设计为便于患者给药，提高依从性，产生最 大效益和将不期望的副作用降到最低。对于大多数药物，这可通过 在最低水平的持续药效来最好地达到。经常要求每日给予药物以达 到持续药效。对于每日给予的药物，效力和副作用一般可通过总药 物剂量分开，并且在比产生期望作用的剂量高出几倍的药物剂量下， 发生副作用。

为了增加便利、改善给药依从性和使患者的药物暴露最小化， 许多患者宁愿只采用每周一次、每月一次或每隔一周一次的给药方 法。本发明实现了患者的愿望，可方便地以低于每日的给药方案给 予PPARα激动剂。本发明提供的给药方案可以给患者提供更理想的 药物安全曲线。而且，对于期望较低剂量的患者而言，LY518674化 合物的意外高活性可能不能保证给予较低剂量的化合物。本文提供 的较低频率的给药方案给这样的患者提供理想的给药选择，该给药 选择允许患者定制或滴定(titrate)他们的剂量。

除提高患者的安全性外，使药物和健康提供者成本最小化，有 时是低于每日给药的原理的一部分。另外，对于吞咽药丸有困难的 患者，低于每日口服药物剂量给药可能是理想的。本文提供的给药 方案给患者提供具有最小药物暴露、便利和提高健康经济学效益的 潜力的给药选择。

本发明还提供临床期望的制剂，所述制剂包含约75μg或更少的 2-[4-[3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙 基]苯氧基]-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。所述制剂提供2-[4- [3-[2，5-二氢-1-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基]苯 氧基]-2-甲基丙酸活性药物的药学上可接受的、剂量一致的和有效的 药物释放。

附图描述

图1.图1举例说明基本上按实施例1所述进行MDSS研究的健康 肥胖受试者中，经14天给予每日口服剂量的LY518674后和随后30天， LDL-C从基准的变化百分率时间曲线。

图2.图2举例说明根据实施例4所述的不同给药方案和安慰剂， 模拟的给予LY518674后，LDL-C从基准的变化百分率时间曲线。各 方案的总给药剂量是相似的。用于产生模拟的模型基于基本上按实 施例1所述进行的MDSS临床研究的结果。

发明概述

本发明提供PPARα调节剂的每月一次的给药方案。

本发明提供以下化合物

或其药用盐的每月一次的给药方案。在本发明的再一个实施方案中，

提供PPARα调节剂的每月两次的给药方案。本发明提供以下化合物

或其药用盐的每月两次的给药方案。此外，本发明提供PPAR α化合 物药物有效的每周两次的给药方案。本发明提供以下化合物

或其药用盐的每周两次的给药方案。