[发明专利]在中枢神经系统病症的治疗中作为5HT2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及对于5-羟色胺受体(特别是5-HT_2A和5-HT_2C受体)和多巴胺受体(特别是多巴胺D₂受体)具有结合亲和力，并且具有去甲肾上腺素再摄取抑制性质的新型取代的杂环四环四氢呋喃衍生物，含有本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，特别是作为用于预防和/或治疗一定范围的精神病学和神经学病症，特别是某些精神病症、心血管病症和胃动力病症的药物的用途，及它们的制备方法。

背景技术

1997年10月23日公布的WO 97/38991(Janssen PharmaceuticaN.V.)批露了可用作治疗或预防中枢神经系统(CNS)病症、心血管病症或胃肠道病症的治疗剂的取代的四环四氢呋喃衍生物。特别地，所述化合物显示了对5-羟色胺5-HT₂受体(特别是对5-HT_2A和5-HT_2C受体)的亲和力。

1999年4月22日公布的WO 99/19317(Janssen Pharmaceutica N.V.)批露了在二苯并氮杂、二苯并塞平(dibenzooxepine)、二苯并噻庚英(dibenzothiepine)或二苯并环庚烷环上具有特定的卤素取代模式的取代的四环四氢呋喃衍生物。所述化合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症、心血管病症或胃肠道病症，并显示出较WO 97/38991批露的化合物更迅速地开始发挥作用。

2003年6月12日公布的WO 03/048146(Janssen PharmaceuticaN.V.)和2003年6月12日公布的WO 03/048147(Janssen PharmaceuticaN.V.)均批露了由单一的对映体纯的前体制备立体化学纯形式的反式稠合的顺式3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]呋喃衍生物的4种非对映体的每一种的方法。

2003年5月15日公布的WO 03/040122(Janssen PharmaceuticaN.V.)批露了WO 97/38991和WO 99/19317的化合物的苯乙醇酸盐。另人惊讶地发现所述盐在提高的温度和相对湿度下较WO 97/38991和WO 99/19317批露的化合物要更稳定。

另外还要提到1997年10月23日公布的WP 97/39001(JanssenPharmaceutica N.V.)，其揭露了对5-HT₂受体显示出亲和力的杂环四环异唑烷衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供WO 97/38991和WO 99/19317的四环四氢呋喃衍生物的新型杂环类似物，其被发现在对于5-HT_2A和5-HT_2C受体和去甲肾上腺素再摄取运载体的改进的亲和力方面较前者化合物具有另人惊讶的优点。

另人惊讶地，本发明化合物还显示了高度至中度的多巴胺D₂活性，使得所述化合物在用于治疗多巴胺调节的病症，特别是精神分裂症方面令人感兴趣。现有技术的化合物中无一被证明表现有所述的多巴胺D₂活性，且现有技术文献中无一指出如何在对5-HT_2A和5-HT_2C受体具有亲和力的分子中引入所述活性，同时保持对5-HT_2A和5-HT_2C受体的所述亲和力。

该目标通过本发明的式(I)的新型化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构形式而得到实现：

其中：

n为等于0、1、2、3、4、5或6的整数；

i、j相互独立地为等于0、1、2、3或4的整数；

r为等于0、1、2、3或4的整数；