[发明专利]用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年1月25日提交的美国临时专利申请60/647,606的 优先权。该在先申请中公开的所有内容引入本文作为参考并用于所有目的。 发明背景

发明领域

本发明提供一类新的化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这 些化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失调有关的疾病或障碍，特别是 与Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3、b-Raf激酶异常激活有关的 疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程和保持 对细胞功能的控制中起重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括： 受体酪氨酸激酶如得自血小板的生长因子受体激酶(PDGF-R)和成纤维细 胞生长因子受体FGFR3；非-受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl； 以及丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6 等)和SAPK2α和SAPK2β。已经在许多疾病状态中观察到了异常的激 酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及由不合适的免疫和神经系统激活 所导致的疾病。

本发明的新化合物可以抑制一种或多种蛋白激酶活性，因此预期可用 于治疗激酶相关性疾病。

发明概述

一方面，本发明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 保护的衍生物、单一的异构体和异构体混合物和这些化合物的可药用盐和 溶剂化物(例如水合物)：

其中：

n选自0、1、2、3和4；

R₁选自氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、

C_3-12环烷基-C_0-4烷基、C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基和-XNR₇R₈； 其中R₁的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选 自卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤素取代的C_1-6烷硫基、-XNR₇R₈、-XNR₇XNR₇R₈、 -XNR₇R₉、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基的基团取代；其中R₁上的任意芳基、杂芳 基、环烷基或杂环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自卤素、C_1-6烷 基、卤素取代的C_1-6烷基、羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代 的C_1-6烷氧基的基团取代；其中R₁的任意烷基可有被O替换的亚甲基；

其中每个X独立地选自键和C_1-6亚烷基；R₇和R₈独立地选自氢和C_1-6烷基；其中R₇和R₈的任何亚甲基可用O替换；其中R₉选自C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基-C_0-4烷基和C_3-8杂环烷基-C_0-4烷基；

R₂选自氢和C_1-6烷基；