[发明专利]双氯芬酸及其药学上可接受盐的注射剂

权利要求书

1.一种双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，1ml注射液中含有75-100mg双氯芬酸水溶性盐，可经三角肌、臀肌及缓慢静脉内途径给药，该注射剂含有：共溶剂/加溶剂，即体积比4％-25％的一元醇、或体积比27％-45％的丙二醇、或体积比27％-33％的聚乙二醇400、或体积比18％-35％的四氢糠丙二醇(四氢呋喃聚乙二醇醚)与水组成主溶剂；

或者，可选地，

两种或两种以上的这些共溶剂/加溶剂的组合，即体积比上限为4％的一元醇和/或体积比上限为1％的丙二醇和/或体积比上限为25％的四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠丙二醇)与水组成主溶剂，

其中，最终注射液粘度范围为1.57-4.69CPS，pH值维持在8-9，所述一元醇选自苯甲醇。

2.一种双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，1ml注射液中含75-100mg双氯芬酸水溶性盐，按下列方法制得：在惰性环境中，将双氯芬酸水溶性盐悬浮于含有体积比上限为25％的四氢呋喃聚乙二醇醚和体积比上限为4％的苯甲醇和/或体积比上限为1％的丙二醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75-100mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。

3.如权利要求1或2所述的双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中，所述双氯芬酸盐为碱金属盐或二乙胺盐。

4.如权利要求1或2所述的双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中双氯芬酸钠7.5％，四氢呋喃聚乙二醇醚体积比为13％，苯甲醇体积比为4％，在惰性环境中，将双氯芬酸钠悬浮于含有需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和一元醇和/或多元醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。

5.如权利要求4所述双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂，其中双氯芬酸钠7.5％，四氢呋喃聚乙二醇醚体积比为13％，苯甲醇体积比为4％，在惰性环境下，可以任何顺序添加并混合。

6.一种制备如权利要求1-5中所述任一双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂的方法：在惰性环境中，将双氯芬酸水溶性盐悬浮于需要量的四氢呋喃聚乙二醇醚和苯甲醇和/或多元醇的混合液中，接着边搅拌边加入注射用无菌水，而后加入缓冲液和抗氧化剂，接着用碱调节pH为8-9，再用注射用无菌水进一步稀释，达到1ml溶液75-100mg的浓度，然后用无菌过滤或高压灭菌的方法灭菌并分装到1ml安瓿瓶，密封前冲入惰性气体，或者可选地将获得的溶液分装到5/10ml多剂量瓶，密封前冲入惰性气体。

8.如权利要求6所述制备如权利要求1所述双氯芬酸及其药学上可接受盐的高浓度注射剂的方法，其中，抗氧化剂选自亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠，碱选自氢氧化钠及氢氧化钾，缓冲系统选自磷酸盐缓冲液及碳酸氢盐缓冲液。