[发明专利]双氯芬酸及其药学上可接受盐的注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及双氯芬酸盐的高浓度注射剂，除臀肌及缓慢静脉内途径给药外，该注射剂还可经三角肌注射给药。

背景技术

双氯芬酸最普通的用法，是将其钠盐或钾盐用于缓解疼痛或者炎症，如肌肉骨骼和关节的紊乱，包括类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎。双氯芬酸盐对关节周围紊乱同样有用，如肾绞痛、急性痛风、外科手术后的痛经。有些国家还将它用于发烧的治疗。

英国国家处方集推荐肌肉注射时注射臀肌。同样，Martindale大药典中也推荐臀肌注射。其它受推荐的给药途径为静脉输注。

一种典型的非消化道给药方式，是将双氯芬酸钠/钾盐悬浮或溶解于无毒的水性或油性液体介质中。

双氯芬酸注射剂必须深部肌内给药，由于注射会引起注射位点的疼痛，因此一般采用臀肌给药而避免三角肌(上臂)给药。

注射位点的疼痛是由于注射剂的体积相对较大(3ml)，且注射液中含有丙二醇的体积也相对较高，而丙二醇是一个已知的非消化道给药的刺激物。如Applied Nursing Research，Vol.16，No.2，August，2002所记载，从已发表的研究报告中得出的经验数据显示，常设咨询专家组的推荐及普遍公认的科学界主要人物总结认为，只有小体积的药物(2ml或更少)可用于三角肌给药。事实上，据Nursing，Jan1997，页62-63记载，三角肌的推荐用量只有1ml或更少。

另一方面，肌肉注射体积在2ml—5ml时，就必须经臀肌给药(AppliedNursing Research，Vol.16，No.2，August，2002)。这是因为，与三角肌相比，臀肌更大，因此可以适应相对大的注射体积(3-5ml)。再一方面，如果象这样相对大的体积注射进了肌块相对较少的三角肌，注射液就会引起肌纤维的过度拉伸，从而损坏局部肌肉组织，最终引起患者的疼痛和不适。(Svendsen and Blom，Arch.Toxicol，Suppl.7，1984)

此外，双氯芬酸注射剂含有相对高(18—40％)的丙二醇，这是一个已知的刺激物。在第28版大药典，赋形剂卷中更进一步报道了2％的丙二醇水溶液与血清等渗，可在45分钟内百分之百地引起红血球溶解。(Martindale，the Extrapharmacopoea 28^thEdition)

配方设计师曾尝试将丙二醇从配方中去除，以使注射位点的疼痛降低到最低程度。但是，引起注射位点疼痛的原因，除了丙二醇的用量外，还必须考虑到注射液的总体积。如前所述，注射液的体积引起肌纤维的拉伸，体积越大，对局部肌肉组织的损害越大，最终引起注射位点的疼痛与不适。

专利号3558690的美国专利揭示了一种注射剂，包括浓度为0.5—5％取代苯乙酸衍生物(双氯芬酸就属于这类化合物)的水溶性盐。

市场上常用的双氯芬酸注射剂为单剂量安瓿瓶装，3ml水溶液中含有75mg双氯芬酸钠(2.5％)。市场上还有一种多剂量瓶装(30ml)，在30ml溶液(十份剂量)中含有750mg双氯芬酸钠。

PCT申请号WO9603121A1的专利描述了一种消炎、镇痛、解热的胃肠外制剂，包括：双氯芬酸、双氯芬酸盐、或前两者、一种表面活性剂、辅助表面活性剂、水，pH3—10，可选的含有一种油性成分，该注射剂可维持血浆中双氯芬酸的治疗水平，同时不会引起注射位点的疼痛。

美国专利5,554,650揭示了一种消炎、镇痛、解热的胃肠外制剂，可维持血浆中双氯芬酸的治疗水平，注射剂含有：双氯芬酸、双氯芬酸盐、或前两者、一种表面活性剂、辅助表面活性剂、水，pH3—10，可选的含有一种油性成分。文中称某些制剂不会引起注射位点的疼痛，是由于他们去除了丙二醇，并替代性地使用了表面活性剂和辅助表面活性剂，或将表面活性剂和辅助表面活性剂加油后用于溶解双氯芬酸。

申请号为0658347 A3的欧洲专利描述了一种配制注射用药物或兽药的方法，该组合物含有双氯芬酸或其盐和2—羟丙基-β-环糊精，或者含双氯芬酸或其盐和2—羟丙基-β-环糊精的包合配合物。该配方去除了丙二醇，并将2—羟丙基-β-环糊精用于辅助溶解。

本发明的目的是提供一种双氯芬酸水溶性盐的浓缩液，并将注射总体积减少至1ml，从而使注射位点的疼痛降到最低。此外，更小的体积也适于三角肌注射给药。