[发明专利]包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式

说明书

本发明涉及包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药 用形式。

现有技术

EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活 性药物成分的核芯和含有防水盐和水不溶性的丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的单层包衣膜构成。 防水盐可以是例如硬脂酸钙或硬脂酸镁。获得S形的释放曲线。

EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了药 剂核芯中有机酸的使用，其由有机溶液提供了多种包衣。基本上的S 形释放特征结果。

EP-A 0 436 370描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活 性药物成分和有机酸的核芯及外包衣膜组成，通过水性喷雾施加外包 衣膜，其是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯 化物的共聚物。在这样的情况下，同样获得S形释放曲线。

WO 00/19984描述了药物制剂，其组成为(a)含活性成分的核芯， 适当时的载体和常规的药物添加剂，及与核芯量的重量比是2.5-97.5 ％重量的有机酸的盐，和(b)外包衣膜，其是由一种或多种(甲基)丙烯 酸酯共聚物，及适当时常规的药用赋形剂构成，其中40-100％重量的 (甲基)丙烯酸酯共聚物是由93-98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲 基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯类及7-2％重量的在烷基中具有季铵基的(甲 基)丙烯酸酯单体构成，且适当时于混合物中可存在，具有1-60％重 量的一种或多种另外的不同于先前涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物的 (甲基)丙烯酸酯共聚物，且是由85-100％重量的自由基聚合的丙烯酸 或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯类构成，其中适当时多达15％重量的另 外的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的(甲基)丙烯酸酯单体。

WO 00/74655描述了具有双重释放脉冲的活性成分释放系统，这 是通过三层结构带来的。核芯含有活性成分和在水存在下溶胀的物质 例如交联的聚丙烯酸。内层包衣是由水不溶的载体物质例如阳离子(甲 基)丙烯酸酯共聚物构成，且含有水溶性的颗粒物质例如果胶，借此可 以形成孔。外层包衣含有相同或不同的活性成分。在胃肠道中，最初 释放外层的活性成分，而在核芯中的活性成分在一段时滞之后通过中 间层的孔释放。三层药用形式还可以任选地具有进一步的包衣，例如 由含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。

US 5,508,040描述了由大量的小丸组成的多颗粒药用形式，小 丸是在粘合剂中结合在一起。小丸在核芯中具有活性成分和渗压作用 调节剂例如NaCl或有机酸。小丸的核芯拥有不同厚度的包衣，例如， 由季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为了降低渗透性，包 衣还包含25％重量或以上量的疏水性物质，例如脂肪酸。通过所含的 活性成分相应于具有不同厚度包衣的小丸的数量的大量脉冲释放多颗 粒药用形式。

EP 1064 938 A1描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质(表 面活性剂)的药用形式。该核芯可以另外含有机酸，并且用含季铵基的 (甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。得到“脉冲(Pulsatile)”释放图。 在一个药用形式中，通过小丸与不同包衣的组合可以获得分级释放图。

WO 01/13895描述了用于具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释 放系统。通过不同小丸群的混合得到释放曲线。

WO 01/37815描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。 在该情况下，存在可以被核芯中的活性成分制剂溶解的内层膜。还存 在另外具有成孔物质的外层膜。

WO 01/58433描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。 在这该情况下，活性成分存在于核芯中，并且被聚合物膜包裹，该聚 合物膜在肠液中溶解。外层膜由在肠液中可溶解的聚合物和确定量范 围的水不溶的聚合物的混合物组成。含有机酸的中间层存在于内层膜 和外层膜之间。

US 5,292,522涉及用于固体药剂的水性膜包衣剂。向含甲基丙烯 酸型聚合物的聚合物分散液中加入作为润滑剂和分离剂的具有亲水- 亲脂平衡(HLB)3.5-7的水溶性亲脂的乳化剂，以防止得到的药物剂型 粘结在一起。