[发明专利]多肽和五糖的偶联物

权利要求书

1.多肽和寡糖的偶联物，其中多肽与至少一个寡糖-间隔基残基相偶联，该寡糖是包含4-18个单糖单元且本身对于抗凝血酶III具有亲和力的合成硫酸化寡糖，并且该间隔基是价键或实质上药理上无活性的柔性连接残基，或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的偶联物，其中寡糖由4-6个单糖单元组成。

3.权利要求1或2的偶联物，其中寡糖是五糖。

4.权利要求1-3任一项的偶联物，具有≤50nM的循环血浆水平。

5.权利要求1-4任一项的偶联物，其中与多肽本身的药理活性相比，寡糖本身具有亚治疗水平的抗凝血活性。

6.权利要求1-5任一项的偶联物，其中寡糖-间隔基残基具有结构(I)

其中存在一个实质上药理上无活性的柔性连接残基并且

其中R独立地是OSO₃^-、(1-8C)烷氧基或实质上药理上无活性的柔性连接残基，以及

Ra独立地是OSO₃^-、(1-8C)烷氧基、实质上药理上无活性的柔性连接残基或包含1-13个单糖单元的寡糖残基，并且

Rb独立地是(1-8C)烷氧基、实质上药理上无活性的柔性连接残基或包含1-13个单糖单元的寡糖残基，

通过正电荷抗衡离子来补偿电荷。

7.权利要求1-6任一项的偶联物，其中寡糖-间隔基残基是具有结构(II)的五糖-间隔基残基

其中存在一个实质上药理上无活性的柔性连接残基并且其中R独立地是OSO₃^-或(1-8C)烷氧基、或实质上药理上无活性的柔性连接残基，通过正电荷抗衡离子来补偿电荷。

8.权利要求7的偶联物，其中五糖残基具有结构(III)

其中R独立地是OSO₃^-或(1-8C)烷氧基，通过正电荷抗衡离子来补偿电荷。

9.权利要求8的偶联物，其中五糖残基具有结构(IV)

其中R独立地是OCH₃或OSO₃^-。

10.权利要求9的偶联物，其中(IV)中的两个R基团都是OSO₃^-。

11.权利要求1-10任一项的偶联物，  其中多肽的分子量是～0.3-50kDa。

12.权利要求1-10任一项的偶联物，其中多肽的分子量是～0.3-20kDa。

13.权利要求1-10任一项的偶联物，其中多肽的分子量是～0.3-7.5kDa。

14.权利要求11的偶联物，其中多肽选自胰岛素、降钙素、加尼瑞克、GLP-1、[D-Ala⁸]-GLP-1(7-36)、肾上腺髓质素、ADM(27-52)、kisspeptin-10、抑生长肽或白介素-2。

15.权利要求14的偶联物，其中多肽选自胰岛素、ADM(27-52)和[D-Ala⁸]-GLP-1(7-36)。

16.权利要求1-15任一项的偶联物，其中多肽被五糖-间隔基残基单取代。

17.权利要求1-16任一项的偶联物，其中间隔基是实质上药理上无活性的柔性连接残基。

18.权利要求17的偶联物，其中间隔基的长度为10-50个原子。

19.权利要求17或18的偶联物，间隔基包含至少一个-(CH₂CH₂O)-成分。

20.权利要求1的偶联物，选自以下结构

并且其中Y选自结构A，B，C和D

21.权利要求20的偶联物，其中Y选自结构A和B。