[发明专利]ATM抑制剂

说明书

本发明涉及作为ATM抑制剂的化合物、它们的用途和合成。

人DNA不断地处于反应性氧中间体的攻击之下，这些中间体主要来 自氧化性代谢的副产物。反应性氧物质能够产生DNA单链断裂和——若 它们中的两个紧邻产生——DNA双链断裂(DSB)。另外，当DNA复制叉 遇到损伤模板时，单链和双链断裂可被诱导，且所述单链和双链断裂可由 外源性因素生成，例如电离辐射(IR)和某些抗癌药(例如博莱霉素、依托泊 苷、喜树碱)。DSB也作为位点-特异性V(D)J重组中的中间体存在，这是 一种就功能性脊椎动物免疫系统的生成而言关键的过程。如果DNA DSB 未被修复或者被不准确修复，则诱导突变和/或染色体畸变，继而可以引起 细胞死亡。为了对抗由DNA DSB造成的严重威胁，真核细胞已经进化了 若干机理以介导它们的修复。DNA修复过程的关键是延缓细胞增殖，使细 胞有时间修复损伤。DNA DSB检测和向细胞周期体系传导这种信息中的 关键蛋白质是激酶ATM(共济失调-毛细血管扩张突变性)(Durocher和 Jackson(2001)，DNA-PK，ATM and ATR as sensors of DNA damage： variations on a theme？Curr Opin Cell Biol.，13：225-31，Abraham(2001)， Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases.Genes Dev.，15；2177-96)。

ATM蛋白是一种～350kDa多肽，鉴于其羧基-末端区域中的推定激酶 结构域，它是蛋白质磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族的成员(Savitsky等人 (1995)，A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase，Science，268：1749-53)。经典的PI 3-激酶如PI 3-激酶本身参与信 号转导，并磷酸化充当细胞内第二信使的肌醇脂质(Toker和Cantley (1997)，Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase，Nature，387：673-6)。不过，ATM与PI 3-激酶家族子集具有最大 的序列相似性，该子集包含象ATM一样参与细胞周期控制和/或DNA损 伤检测和信号传导的蛋白质(Keith和Schreiber(1995)，PIK-related kinases： DNA repair，recombination，and cell cycle checkpoints，Science，270；50-1， Zakian(1995)，ATM-related genes：what do they tell us about functions of the human gene？Cell，82；685-7)。迄今没有明显证据表明这一PI 3-激酶家 族子集的任何成员能够磷酸化脂质。不过，这一家族的所有成员都已经显 示具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。ATM磷酸化参与多种细胞周期关卡信号 传导途径的关键蛋白质，这些途径是响应于DNA DSB产生而被引发(见 下)。这些下游效应器蛋白包括p53、Chk2、NBS1/nibrin、BRCA1和Rad 17(Abraham，2001)。