[发明专利]用于提纯降羟吗啡酮化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于提纯降羟吗啡酮(noroxymorphone)化合物的方法。本发明还涉及一种用于制备纯的降羟吗啡酮，尤其是制备纳曲酮和纳洛酮，特别是制备纯的纳曲酮的方法。

背景技术

化学上将降羟吗啡酮命名为7，8-二氢-14-羟基二氢降吗啡酮(hydroxynormorphinone)或者α，β-二氢-14-羟基二氢降吗啡酮(hydroxynormorphinone)，并且对应于下式：

                降羟吗啡酮

例如，在DE 272 78 05中描述了降羟吗啡酮化合物以及它们的制备方法。一个经选择的降羟吗啡酮衍生物是被称为纳曲酮的化合物，它对应于以下化学式：

        纳曲酮

纳曲酮及其衍生物和盐，例如纳曲酮盐酸盐、溴化N-甲基纳曲酮(甲基纳曲酮)或纳曲酮甲溴化物，是被特别地用于减少药物滥用时的心理依赖的已知药学活性化合物。例如，为了防止麻醉药的副作用，使用纳曲酮甲溴化物作为mu受体拮抗剂。纳洛酮(CASNo.465-65-5)在氮原子上被烯丙基取代并且以类似的方式产生药学活性。作为吗啡衍生物，这些化合物由源自虞美人的吗啡样生物碱的前体来合成。因为这类结构复杂的天然物质的全合成非常复杂，所以通过提取法从植物中获得用于合成降羟吗啡酮化合物的起始原料。然而，植物(在目前的情况下为罂粟)的提取不能选择性地获得仅仅一种单独的化合物，而是获得许多结构相似化合物的混合物。这些提取的化合物中许多化合物是有毒的，或者在进一步化学转化期间，例如在生成羟吗啡酮、降羟吗啡酮和纳曲酮的进一步合成过程中，能产生有毒的化合物。特别地，已经发现成问题的杂质是α，β-不饱和化合物，例如式(Ia)、(Ib)、以及(Ic)的化合物。

这些化合物的潜在前体，例如相应的α-取代和/或β-取代醇，同样可能作为杂质存在于植物提取混合物中，它们可以随后形成α，β不饱和化合物，例如式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物。此外，以上述植物提取物为原料制备纳曲酮的过程中可以形成进一步的α，β-不饱和毒性化合物，并且这样的化合物可能引起突变、致畸和/或致癌。因此，已经将纳曲酮和纳曲酮的衍生物中这些化合物的限值降低至100ppm，并且有时降低至10ppm。然而，对于以从植物中提取的原材料为起始物合成的产品，通常难以达到这种指标。

发明内容

现在已经发现，当将植物提取物(除了降羟吗啡酮化合物以外，该植物提取物还含有相应的α，β-不饱和化合物以及进一步的杂质，或者在所选降羟吗啡酮化合物合成中后续阶段的产物)进行如下处理时，可以符合或者低于关于上述α，β不饱和化合物所提到的10ppm限值：(a)将该植物提取物进行反应，使存在于混合物中的羟基转化为离去基团，(b)任选再次除去这些离去基团，然后(c)将所得到的混合物进行选择氢化。

步骤(a)和步骤(b)可能包括反应物的分离，这两个步骤的操作优选在非水介质中进行，同样可在非醇介质中进行。优选在氢化之前除去离去基团。氢化，即步骤(c)，可以在非质子溶剂的存在下进行，并且也可以在温和条件下，在例如水和醇的质子溶剂存在下进行。在氢化之后，可以通过水解另外除去仍然存在的任何离去基团。

由于将存在于混合物中的羟基转化为离去基团[步骤(a)]并且任选随后除去这些离去基团[步骤(b)]，因此一般约为1000ppm的量的存在于起始原料中的全部有害杂质在氢化[步骤(c)]中被除去，甚至于通过HPLC也不再能将它们分析检测到。

特别令人惊奇的是，由于对粗产品(即植物提取物)进行具有创造性的预处理，氢化进行得如此具有选择性以致于事实上所有的有害副产物完全地被除去，同时在降羟吗啡酮化合物中所需要的羟基由于离去基团的离去而再一次形成，而不需要将存在的酮基氢化或除去或转变为羟基。通过对粗混合物的简单氢化不能获得如此高的纯度。我们猜想，通过在步骤(a)或步骤(a)和(b)中的具有创造性的反应，作为杂质存在于植物提取混合物中的降羟吗啡酮化合物的潜在前体(例如相应的α-取代和/或β-取代醇)被改变到如此程度，以致于通过在步骤(c)中的氢化，这些前体或由此反应所得的后续产物(例如消除产物)被转变成亚甲基化合物。然而，本发明并不受此解释的约束。