[发明专利]包含非诺贝特和HMG－CoA还原酶抑制剂的固定剂量组合的稳定药物组合物

说明书

本发明涉及稳定的药物组合物，其包含至少两种活性药物成分，即 作为第一种成分的非诺贝特和作为第二种成分的HMG CoA还原酶抑制 剂或其衍生物。更具体的说，本发明涉及供口服给药的单个固体剂型， 其包含在分开的实体中存在的活性物质：固体非诺贝特组合物和固体 HMG-CoA还原酶抑制剂组合物，优选地他汀类化合物组合物。

发明背景

临床指南表明不仅用贝特类治疗而且用例如非诺贝特和他汀类化 合物联合治疗应当都是处理胆固醇和脂的最有效方法。事实上，用非 诺贝特的治疗常常与他汀类化合物一起开处方，因为由于其降低甘油 三酯和增加HDL-C的效果临床医师似乎喜欢使用例如非诺贝特，同时 他汀类化合物由于其降低LDL-C和提高HDL-C的积极效果而被使用。 然而，目前这样的联合治疗只能通过使用两个单独的产品来实现，那 就是患者需要服用例如一种非诺贝特片剂或胶囊，同时服用另一种含 有他汀类化合物的片剂或胶囊。

非诺贝特的化学名为2-[4-(4-氯苯甲酰基]-2-甲基-丙酸，1-甲 基乙基酯。非诺贝酸在所治疗的患者中引起总胆固醇(total-C)、 LDL-C、载脂蛋白B、总甘油三酯、和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的 减少。此外，用非诺贝特治疗引起高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白 apoAI和apoAII增加。非诺贝特作为有效的脂质调节剂，提供独一无 二的和超过贝特类家族药品中现有产品的临床优势。非诺贝特引起高 甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平以及高胆固醇血症和混合性血 脂障碍的患者的血浆胆固醇和LDL-C实质性的减少。

他汀类药物为HMG CoA还原酶抑制剂。有用的他汀类药物包括洛 伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。

WO 2005/034908公开了在单个剂型中的非诺贝特和他汀类化合物 的组合。

然而，已知某些他汀类药物在受到不利的物理和/或化学条件时易 于降解和/或氧化。并且，最佳化组合的药品可要求每个活性物质有不 同的释放性能。

因此，对下列技术的需要尚未得到满足：包含非诺贝特和他汀类 的化合物组合的单个剂型，其中所有的活性药物保持稳定，并且其中 活性物质以提供最大生物利用度和/或最大治疗学的或药理学的应答 的制剂提供。

发明内容

本发明人发现了包含非诺贝特和HMG-CoA还原酶抑制剂的固定 剂量的药物组合产物可有利地被制成一个单个固体剂型，在其所采取 的方式中两种活性药物在分开的实体中存在。因此，可有效地阻止活 性物质发生药物间相互作用；可彼此独立地以不同释放形式(即以立即 释放、延迟释放或控制释放组合物)提供活性物质；并且由于优化制剂 各个活性物质的物理和/或化学条件的可能性使组合药物产品的稳定 性可以达到最大。

因此，在第一方面本发明涉及供口服给药的药物组合物，其包含 含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA 还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，其中第一种和 第二种药物组合物以分开的实体存在于一个单个的固体剂型中。

在第二方面，本发明涉及，用于治疗患有动脉粥样硬化、高脂血 症、和/或高胆固醇血症的患者的药物组合物。

在第三方面，本发明涉及以固体口服剂型(例如多层片)制备本 发明药物组合物的方法。

在另外方面，本发明涉及包含本发明药物组合物的单个固体剂型。

发明详述

定义

本文所用的术语“活性物质”、“活性药物”、“活性成分”或 “活性药物成分”是指旨在在诊断、治愈、缓和、治疗、或预防疾病 中提供药理学活性或其它直接效应或影响人类和其它动物躯体的结构 或任何功能的任何成分。该术语包括可以在制备药品中经历化学变化 的和以被修饰形式存在于药品中旨在提供指定活性或效果的那些成 分。

本文所用的术语“赋形剂”表示药物产品中没有药理学作用的任 何溶剂或载体。例如，水是利多卡因的赋形剂(vehicle)而丙二醇是许 多抗生素的赋形剂。

在本文中，术语“固体分散体”表示药物或活性成分或物质在固 体状态下以微粒水平分散在惰性赋形剂、载体、稀释剂或基质中，即 通常的小微粒分散。

在本文中，术语“固溶体”表示药物或活性成分或物质在以分子 水平溶解在固体状态的惰性赋形剂、载体、稀释剂或基质中。