[发明专利]用于加压计量吸入器的包含螯合剂的药物气雾制剂

说明书

发明领域

本发明涉及稳定的药物溶液制剂，其与适合气雾剂给药的加压计 量吸入器(MDIs)一起使用。特别地，本发明涉及与加压计量吸入器 (MDIs)一起使用的溶液，该吸入器适合用于包含活性成分的气雾剂给 药，其中活性成分对化学降解敏感，选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物， 通过存在螯合剂而使该活性成分稳定。

发明背景

加压计量吸入器是公知的用于通过吸入向呼吸道施用药品的装 置。

通常通过吸入递送的药物包括支气管扩张剂例如β₂-激动剂和抗 胆碱能药，皮质激素、抗白三烯药、抗变态反应药和其他可以有效通 过吸入施用的物质，因此增强了治疗的效力并减少了副作用。

MDIs使用抛射剂将包含药品的微滴作为气雾剂排出到呼吸道中。

由于已知卤代抛射剂例如含氯氟烃-通常称作氟利昂或CFCs会 破坏臭氧层而被禁止，HFAs，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是公认的最好的非-CFC类抛射剂 的候选者，已经公开了很多使用这种HFA抛射剂系统的医药气雾制剂。 经MDIs气雾施用的制剂可以是溶液或混悬液。溶液制剂的优点在于均 匀，因为活性成分和赋形剂完全溶解在抛射剂载体或其与适当共溶剂 例如乙醇的混合物中。溶液制剂也解决了与混悬液制剂有关的物理稳 定性问题，可以保证以更均匀一致的剂量施用。

近来已经将很多种类的活性成分重新配制成非CFC氟代烃类(HFC) 抛射剂和乙醇的溶液。

但是，应当注意的是，由于HFA类抛射剂较高的极性(特别是HFA 134a具有的介电常数D≥9.5，而CFC载体D≤2.3)，在这种类型 的制剂中，活性成分可能会有化学稳定性的问题并在贮存期间降解。 当将化合物溶解在制剂中时，化学降解是特别成问题的。

活性成分的化学降解可以通过很多机制来发生，最显著的是通过 氧分子，在重金属离子例如铝、三价铁或铜离子催化下的氧化降解， 和pH依赖性的水解或酯化现象。

结果，增强活性成分的稳定性的尝试已经致力于在气雾制剂中降 低pH和使重金属离子的量最小。

对于降低pH，WO 94/13262提示了使用酸作为稳定剂来减少溶液 制剂中存在的活性成分与共溶剂和/或水之间的相互作用。大多数例子 涉及一种抗胆碱能药-异丙托溴铵，所存在的一个例子是β₂-激动剂， 即非诺特罗。在该申请中使用有机和无机酸没有差别，优选是有机酸。 在该申请人的WO 01/89480中，报道了通过不同量的HC1 1.0M或0.08M 稳定HFA 134a溶液制剂的稳定性数据，其中该溶液制剂包含β₂肾上 腺素能激动剂，特别是福莫特罗和盐酸8-羟基-5-[(1R)-1-羟基 -2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉 酮(TA 2005)。提到了磷酸但没有举例说明。

在一个共待决的申请中，该申请人指出，用高浓缩的磷酸可以更 好地稳定TA 2005(EP申请n°04011424.1)。

在WO 2003/087097中，描述了一种不含抛射剂的可吸入溶液或混 悬液，包含β₂-激动剂和抗胆碱能药的组合。使用有机酸和无机酸来 调节pH。特别适当的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和 /或磷酸。根据该文献，特别优选使用盐酸来调节pH。在WO 2004/004704 中描述了类似的制剂，涉及不含抛射剂的可吸入的溶液或混悬液，包 含抗胆碱能药和PDE-IV抑制剂的组合。

为了使重金属离子最小化，WO 00/78286(′286)和WO 00/30608(′608)建议使用具有惰性内表面的气雾剂容器。

WO 96/40042披露了，在中性或碱性溶液中的曲安萘德水性制剂 会在痕量级金属离子，特别是铜的催化下氧化降解，并建议使用EDTA 作为螯合剂和/或调节pH。在恒定pH和离子强度时，水溶液中曲安萘 德的消失率显示了对缓冲液浓度的依赖性。甚至非常低水平的EDTA 就对降解具有很强的抑制作用。