[发明专利]包括奥卡哌酮的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括作为活性物质的奥卡哌酮和提高奥卡哌酮的溶解度的有效量的水溶性聚合物的组合物。本发明进一步涉及具有用于包括所述奥卡哌酮的药物配方的隔室(compartment)的奥卡哌酮的治疗体系(therapeutic system)，以及涉及用于制备它们的方法，还涉及所述奥卡哌酮作为抗精神病药物的治疗用途。本发明还涉及在水溶性可溶涨聚合物的帮助下，奥卡哌酮在含水介质中的增溶作用(solubilisation)。

发明背景

口服途径被认为是最有希望、常规和方便的给药途径。已经很好地建立起经过口服给药而获得高穿过细胞(transcellular)吸收的最佳物理化学性质，该性质例如在pH2至8之间的含水的缓冲液中的亲油性和溶解度。另外剂量形式的特征对于良好和均匀的生物药效率也是同等重要的，因为，其可以影响药物的溶解以及由此的药物的吸收特性。通常，作为溶液的药物给药可以得到更快和更完全的吸收，以及由此的更好的治疗结果。这些对于不易水溶的药物是特别重要的。

奥卡哌酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)是已知的抗精神病药物(EP 196 132；EP 453 042)。然而，奥卡哌酮治疗产生副作用。这些副作用主要由于奥卡哌酮的血浆浓度大的可变性。任何降低或取消这些副作用的方法都将是非常需要的。

奥卡哌酮事实上是不溶于水的。它的水溶解度小于或等于每毫升0.007毫克。在胃肠液中的溶解度也是非常低的，特别是在pH3.0的缓冲液中，在高于pH3.0的缓冲液中的溶解度与在水中的溶解度处于相同的范围。为了在口服给药后，在胃肠道中均匀吸收，必须溶解该药物并且必须将其保留在溶液中以便吸收。胃肠道中的pH值在胃中在pH1至5之间改变，并且在肠中在pH4至7.5之间改变。也已知在一般人群的基础上，个体内和个体间肠的pH存在显著的变化。这种变化主要归因于诸如胃肠蠕动、伴随给予食物或药物以及饮食习惯等因素。

由于肠通常是药物吸收的理想部位，在此部位的pH的改变或变化可能改变奥卡哌酮吸收的速率和可能的吸收程度。因此pH的这种改变将影响正在讨论的药物的溶解度，并随后导致生物药效率的改变。

在动物和人类中实施的奥卡哌酮的常规口服剂量形式的生物药效率的研究显示出在患者中以及在患者间显著的高度变化。本发明的一个目的是克服在这些常规剂量形式中观察到的缺陷。

牢记，发明人认为开发奥卡哌酮以溶解状态释放的药物递送体系(drug delivery system)是重要的。当药物以溶解状态释放时，将可以用于吸收并且因此导致较少的变化。渗透剂型(通过该剂型的释放将不依赖于周围pH)也是发明人认可的选择体系。

在美国专利No.3,845,770和3,916,899中，Theeuwes和Higuchi公开了在使用渗透体系的治疗试剂递送中的改进，该渗透体系包括围绕含有活性剂的隔室的半渗透壁。在此体系中，对于外部液体的通过，该壁是可透过的，而对于治疗试剂溶液的通过则是不可透过的。含有治疗试剂的含水溶液穿过壁上的通道而被递送。这些体系对于递送可溶于液体中的治疗试剂是有效的，并且跨过半渗透壁对外部液体展现渗透压力梯度。然而，在这些专利中公开的体系不适用于在水中具有低溶解度的治疗试剂，因为通过这样的试剂以其本身产生的渗透压力非常的低，以至于不能引起该试剂配方从核心(core)释放。

Theeuwes随后在专利号为4,111,202的美国专利中公开了具有增强的递送不溶于水性液体的治疗试剂能力的渗透装置。此专利的渗透装置含有治疗试剂隔室和渗透驱动(diving)试剂隔室(或osmogent隔室)，也称为推动隔室。这两个隔室彼此隔开。液体穿过半渗透壁渗透进入osmogent隔室，使得该隔室体积增加。这种向着治疗试剂隔室的推动，因此将治疗试剂的悬液穿过渗透装置的通道递送到外部环境。

在专利号为4,857,336的美国专利中，Khanna提供了用于递送在含水溶液和生物学液体中具有低溶解度的治疗试剂的单一隔室渗透分散装置。此专利的渗透装置包括围绕含有治疗试剂和可膨胀水凝胶的隔室的半渗透壁。一旦吸收了外部液体，该水凝胶膨胀，并且因此将在空腔中形成的治疗试剂的悬液穿过装置的通道分散出去。随后，该原则被应用到许多低溶解度的治疗试剂中。然而，在所有的情况中，该悬液从体系中被递送到肠道中。