[发明专利]反式－1－((1R,3S)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－3,3－二甲基哌嗪的结晶碱

说明书

技术领域

本发明涉及反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的结晶碱，所述碱的制剂，所述碱在制备反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪的盐中的用途，所述盐的制剂及所述碱或盐的医疗用途，特别是在治疗精神分裂症或其它与精神病症状有关的疾病中的用途。 

背景技术

作为本发明主题的化合物(化合物I，反式-1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-3，3-二甲基哌嗪)具有通式(I)。 

在PCT/DK04/000546(WO05/016901)中描述了化合物I及其盐，包括延胡索酸盐和马来酸盐。 

如PCT/DK04/000546中所述，发明人发现化合物I显示出对多巴胺(DA)D1受体、DA D2受体及对α-1肾上腺素受体的高度亲和性。此外，已发现化合物I为多巴胺D1和D2受体以及五羟色胺5-HT2a受体的拮抗剂。如PCT/DK04/000546中进一步描述的，化合物I为相对较弱的CYP2D6抑制剂(即较低的药物与药物相互作用可能性)，并且在兔模型中对QT间隔显示出相对较低的作用(即较低的在人体中引起药物诱导的QT间隔延长及出现严重心律不齐、扭转型室性心动过速(TdP)的可 能性)。此外，化合物I的5-HT₂拮抗活性暗示化合物I可能具有相对较低的锥体束外副作用风险。 

以上指出的性质，例如结合分析(包括α-1、DA D1或D2受体)、功效分析(包括DA D1或D2，或五羟色胺5-HT_2A受体)、CYP2D6抑制和QT-间隔可如PCT/DK04/000546中，特别是PCT/DK04/000546所提交的申请文本19-24页中的“实施例”部分，所述进行测定。 

另外，在对氟哌啶醇敏感的猪中进行测试时，发明人发现化合物I不会导致肌张力异常，表明化合物I在人体中不会产生EPS(锥体束外症状)响应/易感性(liability)。 

PCT/DK04/000546描述了化合物I的以下医药用途：中枢神经系统的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(例如阳性、阴性和/或忧郁症状)或其他涉及精神病症状的疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分担类精神障碍，以及其他精神障碍或者显示精神病症状的疾病，例如双相性精神障碍中的躁狂。同时还描述了化合物I治疗焦虑障碍、包括抑郁症的情感障碍、睡眠障碍、偏头痛、神经镇静药诱导的帕金森氏症、或可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用及其他滥用病症。 

如PCT/DK04/000546中所示，在EP 638073； 等在J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392和Klaus P. 在″Drug Hunting，theMedicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds″，1998，ISBN 87-88085-10-4I中描述了与化合物I结构相关的一组化合物，即在哌嗪环的2-位和/或3-位取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。例如，在 等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中公开了对应于式I但在哌嗪上具有N-甲基基团而非N-氢的对映异构体纯化合物，参见表5化合物(-)-38。 

上述参考文献中除PCT/DK04/000546外没有任何文献公开了上述特定的对映异构体形式(化合物I)或其医药用途。在 等的J.Med.Chem.，1995，38，4380-4392中仅作为化合物38合成中的中间体间接地公开了化合物I外消旋形式中的反式异构体，而未描述化合物I或其对应消旋体的医药用途。在PCT/DK04/000545(WO05/016900)中公开了作为中间体的化合物I。 

附图说明

图1：显示了化合物I的结晶游离碱的X-射线粉末衍射图(利用CuKα1辐射获得) 

图2：显示了化合物结晶游离碱的DSC差示热分析图 

在后述的实施例中对这些附图进行了进一步的详细说明。 

发明详述