[发明专利]作为生物标记物用于上皮来源的癌症的诊断和预后的CYR61

说明书

相关申请的交叉引用

[001]本申请要求2005年2月18日提交的美国临时专利申请NO. 60/654,111在35U.S.C.§119(e)之下的权益

发明领域

[002]本发明涉及通过评定从患者获得的尿液样品中Cyr61的水平 用于上皮来源的癌症的诊断和预后的方法。

发明背景

[003]癌症存活率中最重要的因素之一是在早期的检测。检测癌症早 期事件的临床分析提供了介入和防止癌症发展的机会。随着基因描绘 (profiling)和蛋白质组的发展，在可用于诊断和预测特定癌症的分子 标记物或“生物标记物”的鉴定方面有了显著的进展。例如，对于前列 腺癌来说，抗原PSA(前列腺特异性抗原)可以在血液中检测，是存在 前列腺癌的指示。因而，存在前列腺癌风险的男性的血液可以快速、容 易和安全地筛选提高的PSA水平。

[004]虽然在癌症检测领域存在着显著的进展，本领域仍然需要鉴定 可以容易地用于临床应用的用于各种癌症的新的生物标记物。例如，迄 今为止，对于使用易于检测的生物标记物诊断乳腺癌，存在着相对较少 的可用选择。EGFR的过量表达，特别是伴随着雌激素受体的减量调节， 是乳腺癌患者中不良预后的标志.此外，在乳腺癌肿瘤组织样品中Cyr61 的增量调节已经在美国专利申请No.20040086504中注意到，然而， Cyr61的检测涉及侵入性的步骤，没有搅动使用尿液用于Cyr61的分析。 乳腺癌的其他标记物包括血液中高水平的M2丙酮酸激酶(M2PK)(美 国专利NO.6,358,683)、血液中高的ZNF217蛋白水平(WO98/02539) 以及对于诊断有用的、乳腺癌中新近鉴定的蛋白质PDEBC的差异表达 (美国专利申请No.20030124543)。这些生物标记物提供了诊断的可 选择方法，然而，它们没有被广泛地使用，许多涉及了侵入性的检测步 骤。此外，尽管使用许多组织化学遗传学的和免疫学的标记物，临床医 师仍然难以预测哪些肿瘤将转移到其他器官。

[005]生物标记物的鉴定对于改善诊断、预后以及疾病的治疗是特别 相关的。因而，本领域需要鉴定可以快速、容易和安全地检测的选择性 的生物标记物。这样的生物标记物可以用于诊断、分期、或监视患有癌 症的个体的进展或治疗。生物标记物也可以用于区分受限的器官和转移 性的癌症。

[006]涉及肿瘤的“血管生成转换”的生物标记物是特别有用的，因 为肿瘤生长和转移是血管生成依赖性的。当肿瘤变为血管生成性时，肿 瘤逐渐地扩展，并可以散布转移性的细胞(Hanahan D，Folkman J.，Cell 86：353-364，1996；Smith-Mcune and Weidner N.，Cancer Research，54：800- 804)。因此，涉及肿瘤向血管生成性状态的转换的生物标记物的鉴定 将允许人们诊断受限的器官和转移性的癌症。

发明概述

[007]本发明基于这种发现，Cyr61蛋白存在于患有卵巢癌和乳腺癌 的患者的尿液中，并且，在含有这些癌症的恶性形式的患者中Cyr61蛋 白的水平更高。因而，本发明涉及预后评估的方法，以及涉及便于上皮 来源的癌症的诊断的方法，所述上皮来源的癌症例如乳腺癌、结肠癌、 前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌和皮肤癌， 以及其它的癌症。Cyr61作为治疗效力的标记物也已公开。

[008]特别地，尿液中Cyr61蛋白的监视水平可以用作初步筛选来便 于卵巢或乳腺癌的诊断；与年龄和性别匹配的健康对照样品相比，在来 自测试患者的样品的尿液中检测的更高数量的Cyr61蛋白是患者患有癌 症的指示。换句话说，存在着患者患有癌症的提高的可能性。然后可以 进行进一步的测试来确认诊断结论，例如乳房造影法(乳腺癌)、超声、 PET扫描、MRI或任何其他成像技术、活组织检查、临床检查或 ductogram。此外，监视在患者中随着时间的Cyr61蛋白水平，发现随着 时间的表达提高，可以用于指示癌症已经提高了它的侵略性，并因而患 者具有不良的预后。因而临床医师可以调节治疗。因此，测量尿液中 Cyr61的水平提供了快速、容易和安全的筛选，其可用于患者中上皮来 源的癌症，例如乳腺或卵巢癌的诊断和预后。