[发明专利]奥卡哌酮盐及含奥卡哌酮盐的药用组合物

说明书

本发明涉及奥卡哌酮的新型盐及其用途，特别是在制药工业中的应用。本发明公开了已增加水溶性的奥卡哌酮的特定盐，及给药该盐的治疗方法，尤其是用于治疗中枢或外周神经系统(特别是中枢神经系统)的多种疾病。其进一步涉及含有该盐的药用组合物及制备其的方法。

欧洲专利N°0453042描述了3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，9-二甲基-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，也称为奥卡哌酮，具有特别有意义的精神抑制的性质的有效的多巴胺能化合物。其已经描述为神经递质的拮抗剂，具体是多巴胺和血清素。因此，使用奥卡哌酮的治疗征候主要是CNS区域，尤其为有效的精神抑制剂，更特别是用于治疗急性精神病(包括精神分裂症、强制性障碍(OCD)、两极型忧郁症和图雷特多综合征。的确，其组合的多巴胺-血清素拮抗性质是特别有意义的，因为其提供了解除精神分裂症的阳性症状和阴性症状。

奥卡哌酮具有下式(I)：

鉴于其有用的药理学性质，主题化合物为药理学活性成分的候选对象。水溶性是药物吸收的基本参数，通常容易溶解的化合物通过在胃肠道中的被动扩散而更好地吸收。不幸地，作为游离碱形式的奥卡哌酮在水(0.0007g/100ml)和酸性溶液(0.25g/100ml，pH＝1.3)中不好溶解，其可能导致生物利用度的变异性。奥卡哌酮的酸加成盐，由于其增加的水溶性，在药用组合物的制备中可能较其对应的碱形式更有利。

本申请人目前发现，奥卡哌酮的特定盐可以充分限定的可重现的无定形和/或结晶形式得到，其特别显示了用于制剂的有价值的特征。本发明涉及奥卡哌酮的特定盐，其显示了非常有意义的水溶性，特别是至少2.5mg/ml。在奥卡哌酮制剂中这种盐形式的使用可以导致降低生物利用度的变异性(来自吸收的改善和血浆水平较少的变异性)。

本发明涉及意外的可溶(1∶1)的无定形和/或结晶形式的奥卡哌酮盐，包括该盐的所有多晶型物形式。本发明的盐存在有机酸部分。

更特别地，本发明的奥卡哌酮盐存在选自焦谷氨酸、N-(2-羧基苯基)-甘氨酸、二甘醇酸、乳清酸、粘酸、烟酸及马尿酸的酸部分。在优选的实施方案中，酸部分选自焦谷氨酸、烟酸和马尿酸。

根据本发明，酸部分尤其是焦谷氨酸，如果存在的话，是D-或L-型，或者其混合物，更特别是L-型，最优选是L-焦谷氨酸形式。

制造存在选自琥珀酸、富马酸、酒石酸、焦谷氨酸、N-(2-羧基苯基)-甘氨酸、二甘醇酸、乳清酸、粘酸、烟酸和马尿酸的酸部分的奥卡哌酮盐用于对照。如以下更加详细的叙述所示，奥卡哌酮盐溶解度研究显示了，L-焦谷氨酸加成盐可溶性分别是琥珀酸加成盐的31.2倍，其又是奥卡哌酮游离碱形式可溶性的大约(some)357倍。

根据本发明的化合物可以是通过本领域技术人员已知的多种方法制得。然而，本发明的奥卡哌酮盐通常是通过溶解奥卡哌酮和以上定义的有机酸制得，优选是以化学计量比例，有利地是在有机溶剂中，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、醚类或其混合物。过程的温度可以在宽范围内变化，优选是介于0℃与所用溶剂的沸点之间。当制得盐时，在包括介于数秒和数天的时间之后，由过滤分离或收集的结晶产物沉淀，然后可以用冷(即，0℃-25℃)的有机溶剂(优选结晶过程使用的相同溶剂)洗涤并最后干燥，优选是在真空下。

在本发明的结晶过程中，可使用通过任何方法得到的式(I)的化合物，特别是游离碱形式。有利地，游离碱形式的式(I)的化合物是通过专利说明书EP 0453042中所述的制备方法获得的。

在本发明方法的特定实施方案中，溶剂中奥卡哌酮的浓度优选是10-200g/L。奥卡哌酮的浓度优选是接近饱和。

应当理解，基于一般知识及在该申请中包含的以下指导，本领域技术人员可以设计制备本发明化合物的其他方法。

根据特定的实施方案，本发明涉及式(II)的L-焦谷氨酸加成盐。式(II)的盐可以是无定形和/或结晶形式，包括此化合物的所有多晶型物。

式(II)是如下：

更特别地，本发明涉及式(II)化合物的结晶形式，通过粉末X-射线衍射图(参见下表(1))表征，使用X-射线衍射仪(DRX)RigakuMiniflex(铜对阴极)测量，依据面内间距d()、Bragg’s角2θ(°)、强度(I)和相对强度(表达为最强射线＝Io的百分比)来表达：

表(1)