[发明专利]制备受保护脒的方法

说明书

本发明涉及一种用于由腈制备某些受保护的脒如烷氧基脒的新方法。该方法可采用例如具有给电子基或吸电子基的苄腈，并可应用于例如中间体如用于凝血酶抑制体生产的中间体的制备。与这类化合物的其它可选制备方法相比，该方法表现出改进和优点。

脒残基对于胰岛素类蛋白酶(如凝血酶)的新型竞争抑制剂的治疗活性是重要的。为改进脒直接凝血酶抑制体如美拉加群(melagatran)的口服生物利用率，可将脒基保护为例如羟基脒(如在ximelagatran中)或烷氧基脒基。施用后，该羟基-或烷氧基-脒可在体内还原为脒基。

除美拉加群外，化合物的例子为或代谢转化为是胰岛素样蛋白酶(如凝血酶)的竞争抑制体的化合物，其记载于PCT/SE01/02657号国际专利申请(WO02/44145)中。该申请披露了例如式IA的化合物，

其中，

R¹表示由1个或多个氟取代基取代的C_1-2烷基；

R²表示C_1-2烷基；和

n表示0、1或2；以及以下两种化合物：

(a)Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)：

该化合物在下文中称作化合物A；

(b)Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)：

该化合物在下文中称作化合物B。

烷氧基脒如甲氧基脒通常采用多步合成来制备，其中首先将腈转化为脒或羟基脒，然后转化为甲氧基脒，例如使用盐酸甲氧基胺。然而该化学性质对于大多数基质并不特别令人满意(例如，在收率和反应时间上)。从而需要一种更简便更有效率的制备受保护的脒如烷氧基脒的方法。本发明的方法通过由腈在单一步骤中实现该转化从而提供了这些优点。该方法对于制备酸敏感或具有酸敏感基团的受保护脒如烷氧基脒特别有用。

脒的制备记载于例如WO 98/09950中，其中在硫代羧酸存在下使腈与氨水、烷基胺或联氨反应。

由腈制备羟基脒可采用羟基胺来实现。这种羟基脒-烷氧基脒的转化进一步需要烷基化化学反应，该烷基化化学反应并不特别适于大规模生产目的。

由脒合成烷氧基脒如甲氧基脒可采用例如甲氧基胺来实施，但这类化学反应首先要求形成脒残基。由腈直接制备受保护的(例如烷氧基的)脒仍然是未知的。

此外，任选地取代的苄腈通常需要用强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝活化以在腈中反应。

本发明的方法已经克服了这些问题，并提供了由腈以良好收率直接制备受保护的脒的可能，且其不需要强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝。如将要看到的，唯一可能存在的酸为硫代羧酸，但不要求该酸的酸性能够实施所述反应(已经表明所述反应在约与巯基乙酸乙酯相同的程度上发生-见实施例1)。

本发明的方法特别适用于制备如在WO 02/44145中描述的那些化合物，即式IB的化合物，

其中R^3a表示式I(i)或I(ii)的结构片段：

I(i)                    I(ii)

其中，R⁵为-OR⁶，和R⁶表示C_1-10烷基、C_1-3的烷芳基或C_1-3的烷氧基芳基(后两个基团烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地由一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地由一个或多个卤素取代基取代)；和

R^a表示-OH或CH₂OH；

R¹表示一个或多个任选的卤素取代基；

R²表示一个或两个C_1-3的烷氧基取代基，该取代基烷基部分本身由一个或多个氟取代基取代；

Y表示-CH₂-或-(CH₂)₂-；

R⁴表示H或一个或多个氟取代基；和

X₁、X₂、X₃和X₄中的一个或两个表示-N-和其它的表示-CH-。