[发明专利]取代的1,1,1－三氟－3－[(苄基)－(嘧啶－2－基)－氨基]－丙－2－醇化合物

说明书

技术领域

本发明涉及取代的1，1，1-三氟-3-[(苄基)-(嘧啶-2-基)-氨基]-丙-2-醇化合物，包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在提高某些血脂[包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇]水平，和降低某些其它血脂[例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯]水平中的应用，并相应的用于治疗由于低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯而发生的疾病，例如某些哺乳动物(即，血浆中具有CETP的那些)(包括人)的动脉粥样硬化和心血管疾病。

背景技术

动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界中死亡率的首要因素。尽管试图改变次级危险因素(吸烟、肥胖和缺少锻炼)和用改变饮食和药物疗法治疗血脂障碍，但在美国冠心病(CHD)仍然是最常见的死亡原因，其中心血管疾病占所有死亡的44％，其中又有53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。

已经显示该病症的发展的危险性与某些血脂的水平强烈相关。尽管LDL-C升高可能是血脂障碍最公认的形式，但它绝不是CHD唯一的显著血脂相关贡献因子。较低的HDL-C也是已知的CHD危险因素(Gordon，D.J.，等人，：“High-density Lipoprotein Cholesteroland Cardiovascular Disease”，Circulation，(1989)，79：8-15)。

较高的LDL-胆固醇和甘油三酯水平与心血管疾病的发展的危险性是正相关的，而较高水平的HDL-胆固醇则是与上述危险性负相关的。因此，血脂障碍不是CHD唯一的危险因素，而是可能包含-种或多种血脂异常。

在控制这些依赖于疾病的原理的血浆水平的很多因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性对上述三种物质都有影响。在很多动物(包括人)中都发现了这种70,000道尔顿的血浆糖蛋白的作用，其作用是在脂蛋白颗粒[包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒]之间转移胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇和升高LDL胆固醇。据信对脂蛋白物质的这种作用是预-致动脉粥样化的，特别是在脂物质构成CHD升高的危险的患者中。

现在在市场上还没有完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著增加HDL，但是具有严重的耐受性而降低了顺应性。贝特类药物和HMG CoA还原酶抑制剂升高了HDL-C，但在一些患者中，结果是适当部分的升高(～10-12％)。结果，对已被认可提高血浆HDL水平并因此逆转或减缓动脉粥样硬化发展的治疗剂仍然有未能得到满足的临床需求。

这样，尽管有很多抗动脉粥样硬化的疗法，但在本技术领域仍然继续需要和继续研究可替代的疗法。

发明内容

本发明涉及根据通式I的化合物

通式I

或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：